SGLT2 抑制劑與自動化胰島素給藥系統的合併使用

非常感謝大家。我將介紹我們在加拿大蒙特婁麥吉爾大學（McGill University）所產生的一些數據，主要探討 Empagliflozin 與自動化胰島素給藥系統（Automated Insulin Delivery, AID）的合併使用。我的相關利益揭露包含從 Eli Lilly、Tandem、Beta Bionics、SiBionics、Dexcom、Ypsomed 與 Abbott 等公司獲得研究支持或顧問費。

閉環系統與 Empagliflozin 的初期試驗

我們進行的第一項研究試圖回答一個問題：25 毫克的 Empagliflozin 是否能改善第一型糖尿病患者在使用閉環治療（Closed-loop therapy）時的血糖控制？這是一項在麥吉爾大學與多倫多西奈山醫院（Mount Sinai）之間進行的雙中心隨機交叉試驗，發表於 2022 年的《Nature Medicine》。

試驗包含四種介入模式，每種模式為期四週。我們收案了 27 名成年第一型糖尿病患者，平均糖化血色素（A1c）為 7.7%。四種介入模式分別為：

25 毫克 Empagliflozin 搭配閉環系統（CL）。
25 毫克 Empagliflozin 搭配感測器擴增胰島素幫浦治療（Sensor-augmented pump therapy, SAP），即開環（Open loop）治療。
安慰劑搭配閉環系統。
安慰劑搭配感測器擴增胰島素幫浦治療。

當時我們使用的是我們自己的研究型閉環系統，演算法是由麥吉爾大學開發，並搭配 Tandem 胰島素幫浦與 Dexcom 連續血糖監測儀。

主要結果顯示，如果將「25 毫克 Empagliflozin 加上閉環系統」與「安慰劑加上閉環系統」進行比較，從圖表上可以直觀地看到整天的血糖都有所改善，目標範圍內時間（Time in Range, TIR）平均提升了 7.2%。如果比較兩個極端組別，也就是「25 毫克 Empagliflozin 加上閉環系統」對比「安慰劑加上開環幫浦治療」，你可以看到更大程度的改善，數值上 TIR 提升了 17.5%。

針對血糖控制不佳患者的低劑量試驗

當初設計上述研究時，是在 EASE 試驗發表之前，我們當時還未完全了解 Empagliflozin 引起糖尿病酮酸中毒（DKA）的風險。因此，我們隨後針對血糖控制不佳的第一型糖尿病患者，進行了一項低劑量 Empagliflozin 的研究。

該研究的收案標準為 A1c 介於 7% 到 10.5% 之間，且在使用閉環系統的情況下，他們的 TIR 必須低於 70%。也就是說，我們挑選了那些儘管已經使用了現有最好的胰島素治療，卻依然無法達到血糖目標的患者。

這同樣是一項隨機對照試驗，但每種介入模式縮短為兩週。我們比較了「2.5 毫克 Empagliflozin 加閉環系統」、「5 毫克 Empagliflozin 加閉環系統」，以及對照組的「安慰劑加閉環系統」。這同樣使用了獲得加拿大衛生部（Health Canada）批准的研究型系統。

在「安慰劑加閉環系統」組中，患者的 TIR 為 59%（請記住，這些患者本來就是被挑選出來控制不佳的族群）。當我們讓他們服用 2.5 毫克或 5 毫克的 Empagliflozin 時，TIR 改善了約 11% 到 12%，平均 TIR 達到了 70%，且所有差異均具有統計學意義。

進行中的六個月長期試驗

研究完成後我們感到很高興，但那畢竟只是一個為期兩週的短期研究。目前，我們正試圖透過一項更長期的試驗來確認這個發現。

我們正在進行一項為期六個月的平行設計試驗，收案了 46 名正在使用商業 AID 系統的患者。儘管使用了商業 AID 系統，他們的血糖控制依然不佳（定義為過去四週的 TIR 小於 70%）。這是一項在加拿大進行的三中心試驗，合作對象包括多倫多的 Bruce Perkins 以及 IRCM 的 Remy Rabasa-Lhoret。我們將 2.5 毫克 Empagliflozin 與安慰劑進行比較，希望能在這六個月的試驗中確認先前短期試驗的結果。

劑量選擇的兩難與連續血酮監測（CKM）的引入

最初我們從 25 毫克 Empagliflozin 開始，後來因為對 DKA 風險有了更多了解，我們開始轉向較低的劑量。然而，當我與腎臟科醫師交談時，他們卻告訴我：「盡量使用最高劑量。」因為文獻顯示（包含大型隨機試驗的次級分析），較高劑量的 Empagliflozin 或 Dapagliflozin 在短期結果或腎臟指標上，能產生與第二型糖尿病患者相當的效益。

所以我常常開玩笑說，當我跟內分泌科醫師說話時，他們叫我「用最低劑量，2.5 毫克」；但跟腎臟科醫師說話時，他們叫我「用最高劑量」，因為他們想看到腎臟方面的益處。

為了能安全地使用較高劑量的 Empagliflozin，我們認為可以採取的策略是使用連續血酮感測器（Continuous Ketone Sensor）。我們使用 SiBio 血酮感測器展開了一項研究，收案 16 名使用幫浦治療的成年人。這個設備每五分鐘連續測量一次血酮濃度，測量範圍在 0 到 8 mmol/L 之間，精確度為 0.1。該設備可以配戴 14 天，且不需要校正。

在這 16 名參與者的研究中，他們被隨機分配到「極低碳水化合物飲食（定義為每天少於 50 克）」或「12 小時間歇性斷食」組別。隨後，我們請他們來醫院進行胰島素暫停測試，以觀察感測器的準確性，接著讓他們交叉進入另一個組別。（極低碳水飲食組與間歇性斷食組各進行 6 天）。請注意，這項初步研究中並沒有使用 SGLT2 抑制劑。

暫時性無症狀酮症與運動假說

當我們開始這項研究時，我們驚訝地發現了「暫時性酮症（Transient ketosis）」。第一位參與者告訴我們他的血酮達到 0.9，我們開始擔心，並用指尖血進行了確認。然後我們意識到這是正常的，一小時後它就自行緩解了。有些人的血酮曲線則非常無聊，整整 24 小時都維持在 0 到 0.1 之間。

我們分析了數據，首先觀察持續超過 15 分鐘的酮症事件：在極低碳水化合物飲食期間（總計 72 天），我們觀察到 53 次血酮超過 0.6 mmol/L 的事件，發生率約為每週 5.2 次，平均持續時間約為一小時（55 分鐘）。如果看超過 1.0 mmol/L 的事件，總共有 9 次，平均每週 0.9 次，持續時間也大約是一小時（65 分鐘）。

在間歇性斷食期間（在非斷食期間沒有碳水化合物攝取限制，總計 83 天），事件數量較少。我們仍然看到 28 次超過 0.6 的事件（每週 2.4 次），大約是極低碳水飲食組的一半；超過 1.0 的事件有 8 次。持續時間比極低碳水飲食組短。

最重要的是，在總共約 81 或 82 次的事件中，除了一次之外，所有事件都是無症狀的（Asymptomatic）。這些真的是暫時性、良性的酮症，如果沒有血酮感測器，我們根本不會發現。

這與正常飲食相比如何？幸運的是，我們有四位參與者實際上並沒有遵守極低碳水化合物飲食。當我們嘗試發表這篇論文時，一位審查委員問：「你怎麼知道你的受試者真的每天只吃 50 克或更少？」我們回答：「他們當然有吃，因為我們告訴他們要這樣做。」結果我們去下載幫浦數據，發現實際上這幾位參與者並沒有遵守，他們平均每天攝取 175 克碳水化合物。但我們很高興，因為我們看了這 24 天的數據發現：超過 1.0 mmol/L 的事件數量為零，超過 0.6 mmol/L 的事件數量也是零。 這表明，極低碳水化合物飲食確實是驅動這些酮症事件的原因。

那是什麼引發了這些事件？我們觀察了事件發生期間與非發生期間的血糖數值，沒有發現差異。我們也試圖尋找日夜節律的影響，早上比晚上稍微多一點，但沒有強烈的時間關聯性。我們也沒有看到先前的胰島素給藥量對血酮事件有任何影響。

我們目前的一個假設是，至少有部分事件可能與體力活動（運動）有關。根據 1980 年《The Journal of Physiology》針對健康個體（非糖尿病患者）的舊數據顯示，當他們在低碳水化合物飲食後進行一小時的運動，他們的血酮數值會上升到 2 mmol/L。如果看更早的文獻，1936 年《Series B-Biological Sciences》的一篇論文顯示，讓個體步行約兩小時，如果前一天是正常飲食，血酮保持恆定；但如果前一天的碳水化合物稍微受限，血酮就會升高。多篇舊文獻表明，如果你採用極低碳水化合物飲食然後運動，運動後兩到五小時就會出現酮症。我們認為我們觀察到的一些酮症事件與運動有關。

Empagliflozin 與連續血酮監測的合併研究

現在我們回到 Empagliflozin，這才是我們真正的目標。我們正在進行一項 24 名成年第一型糖尿病患者的觀察性研究（一半使用多針注射 MDI，一半使用幫浦）。研究流程包含：

4 週的導入期（Run-in，全程配戴連續血酮監測儀，不使用藥物）
4 週的 2.5 毫克 Empagliflozin
8 週的 10 毫克 Empagliflozin
最後一週，我們進一步挑戰極限：10 毫克 Empagliflozin 加上每天少於 50 克的極低碳水化合物飲食。

從樣本圖表中可以看到，在沒有 Empagliflozin 的三天裡，會出現兩到三次暫時性的酮症。但一旦開始服用 2.5 毫克 Empagliflozin，血酮數值的波動會變得非常大，且會出現更多血酮達到 1.5 mmol/L 的事件。

這些酮體是不好的嗎？ 首先要記住，在針對第一型糖尿病最大型的 EASE 試驗中，2.5 毫克 Empagliflozin 組別與安慰劑相比，並沒有增加 DKA 的風險。這意味著我們在圖表上看到的這些波動，不一定代表參與者有增加 DKA 的風險。

我們進一步查閱了心臟病學文獻，發現最近有許多論文（包含發表於《Circulation》、《JACC》與《Nature Cardiovascular Research》的研究）表明，血酮實際上對心臟有益。這些大多是機制性研究或針對心臟衰竭患者的一至兩週短期研究，一致顯示給予患者酮體飲料實際上可以改善心輸出量與一系列血流動力學指標。這些早期研究暗示，我們在低劑量 Empagliflozin 中看到的酮症事件可能無害，甚至可能是有益的，這或許解釋了我們在 SGLT2 抑制劑中看到的一些心臟益處。

極端臨床案例分析

我們來看一位 30 歲女性的數據。她的 BMI 偏低（20.8），每日總胰島素劑量為 32.4 單位，A1c 為 7.0%。在沒有 Empagliflozin、正常碳水化合物攝取（每天約 200 克）的導入期，她的血酮曲線非常平穩，幾乎都在 0.1 左右。

當她服用 10 毫克 Empagliflozin，維持正常碳水攝取（186 克），但處於「高活動量日」時（我們給參與者配戴 Garmin 手錶來監測活動），特別是在有體力活動的第一天，我們看到血酮數值有所增加。

當這位參與者進入低碳水化合物飲食階段時，她在第一天進行了非常高強度的運動：跑步一小時（10:08-11:13）、騎自行車 15 分鐘（12:22-12:34）、參加一小時的健身課程（16:16-17:13），然後再騎自行車回家（18:39-18:48）。毫不意外地，她的血酮數值非常高。在極低碳水飲食的第一天，整個晚上她的血酮都在 1.5 到 3 mmol/L 之間。早上她出現了症狀，所以我們決定停止介入。她口服了 73 克碳水化合物並施打胰島素，隨後血酮迅速下降。這是一個很好的例子，展示了我們如何利用血酮感測器來檢測明顯的酮症，並治療潛在或即將發生的酮酸中毒。

另一個極端的例子是，一位第一型糖尿病患者在服用 10 毫克 Empagliflozin 加上低碳水化合物飲食下，連續六到七天血糖都偏低但維持在目標範圍內（因為沒吃什麼碳水化合物）。他們的血酮數值在六天內持續上升，一路攀升到 5 mmol/L。圖表上的星號是指尖血酮測試，實線是感測器數據，這證明這不是感測器的誤差，而是真實的酮症。這位參與者完全沒有症狀，所以我們得以完成整整七天的介入。當介入結束、停用 Empagliflozin 並恢復正常飲食後，他們的血糖開始變得較不穩定（因為吃得更多了），而血酮數值花了兩天的時間才從 2 到 3 mmol/L 降回 0 或 0.1 mmol/L。

初步數據與臨床血酮目標建議

這項研究幾乎已經完成，只有三位參與者還沒完成最後的介入。初步數據顯示每週的事件發生率：

導入期（無藥物）：超過 0.6 的事件每週不到 1 次。
2.5 毫克 Empagliflozin：每週約 2 次。
10 毫克 Empagliflozin：每週約 4 次。
10 毫克 Empagliflozin + 低碳水飲食：每週約 12 到 13 次。

你可以看到，給予越多的 Empagliflozin、攝取越少的碳水化合物，酮症的風險就越高。當我們觀察 1.0、1.5 和 3 mmol/L 的標準時，也看到了類似的趨勢。值得注意的是，即使是 10 毫克 Empagliflozin，血酮達到 3 mmol/L 的情況仍然非常罕見。

基於這些數據，我們試圖為連續血酮監測提出一些臨床目標建議（就像 CGM 有 TIR > 70%、低於範圍時間 < 4% 的標準一樣）。我們觀察了那些出現高酮症的個體，評估他們是否有症狀、是否攝取了足夠的碳水化合物。這雖然還不是嚴謹的科學定論，但我們認為這是一個合理的初步嘗試：對於使用 SGLT2 抑制劑的第一型糖尿病患者：

第一級酮症（Level 1 ketosis，大於 1.0 mmol/L）：時間應小於 3%。
第二級酮症（Level 2 ketosis，大於 1.5 mmol/L）：時間應小於 1%。 如果患者超過這個數值，他們要麼需要攝取更多碳水化合物，要麼需要停藥。

最後我想提一下，美國國家衛生院（NIH）（NIDDK）目前資助了五個不同的團隊（包含我們）在第一型糖尿病中進行連續血酮監測與 SGLT2 抑制劑的研究。這五個站點包含加州大學聖地牙哥分校、AdventHealth、墨爾本大學、麥吉爾大學與國際糖尿病中心（HealthPartners Institute）。所有研究計畫於今年七月開始，探討不同的問題。未來一兩年內，這個領域肯定會有更多數據出現。非常感謝大家。

GLP-1 於第一型糖尿病的真實世界數據應用

非常感謝。我們剛才聽到了關於 GLP-1 與 AID 的數據，以及 SGLT2 的數據，各位所做的工作真的非常不可思議，我非常期待能學到更多。

在接下來的幾分鐘裡，我將展示我們利用真實世界數據（Real-world data）所做的一些工作。隨著科技與藥物的進展，這兩者現在已經開始重疊。第二型糖尿病患者現在已經在使用 AID（目前有三個系統獲准用於第二型糖尿病），但不幸的是，在第一型糖尿病（T1D）中，GLP-1 藥物仍然沒有獲得適應症批准（Off-label）。但我們不在乎，我們仍然在使用它們，因為我們認為它們對患者有益。

我們之所以在 T1D 中使用 GLP-1 受體促效劑（GLP-1 RAs），是因為我們在第二型糖尿病中已經有了非常多真實世界數據。（包含 DECLARE-TIMI、REWIND 等大型心血管結果試驗）。現在這些藥物也被批准用於治療肥胖，我們實際上可以獲得保險給付。誰能說我不能將我的患者標記為具有「胰島素阻抗」或「第二型表現型（雙重糖尿病）」？這樣我就可以開立我認為對他們有益的藥物。

我們使用這些藥物的主要原因，是為了解決 T1D 患者面臨的代謝挑戰，包括：體重控制、減少血糖變異度、以及因為高胰島素需求所導致的體重增加與低血糖風險。 關於酮症風險，我們了解得不多，主要來自早期試驗的初步經驗。我們需要更多數據，特別是大型世代研究（Cohorts），來觀察罕見事件的實際風險。

早期臨床試驗的限制與真實世界數據的啟示

最初針對 Liraglutide 的兩項大型試驗 ADJUNCT ONE 與 ADJUNCT TWO（十年前進行），顯示了糖化血色素的適度改善（下降約 0.2% 到 0.15%）以及體重減輕（約 4.9 到 5.1 公斤）。但同時也觀察到了酮症事件的增加（在 ADJUNCT ONE 中，血酮 >1.5 mmol/L 的比例增加；ADJUNCT TWO 中酮症發生率顯著上升），這也是為什麼諾和諾德（Novo Nordisk）當時沒有繼續向 FDA 申請批准，因為每日注射的 Liraglutide 似乎沒有顯示出足夠大的益處。

那麼，我們該如何解讀真實世界的數據？近期的一些小型電子健康紀錄（EHR）研究（樣本數大多在 50 人左右，最大約 140 人）顯示，使用 Tirzepatide 或 Semaglutide 可以減少胰島素劑量。我們知道減少胰島素劑量有潛在的酮症風險，但這也是有幫助的，因為患者能在體內胰島素較少的情況下減輕體重。長期使用這些藥物（如 6 個月、12 個月）會產生更大的影響，其中 Tirzepatide 作為更強效的藥物，顯示出了顯著的體重減輕效果。

這些藥物能否成為「疾病修飾療法（Disease-modifying therapies）」？紐約水牛城 Dandona 團隊發表於 2023 年《新英格蘭醫學雜誌》的一個 10 人小型研究顯示，在剛診斷為 T1D 的患者中開始使用 Semaglutide，能將 A1c 從 11.7% 降至 5.7%。大多數患者在 3 個月內停用了餐前胰島素，7 名患者在 6 個月內停用了基礎胰島素，且沒有發生 DKA。這顯示了早期使用 GLP-1 RA 達到近乎正常血糖的潛力。

大型資料庫分析：死亡率與處方趨勢

這是否能轉化為硬性指標（Hard outcomes）的改善？最近一項基於 TriNetX 資料庫的研究，對 T1D 患者使用與不使用 GLP-1 進行了傾向分數配對（Propensity score matching），配對後每組約有 4212 名患者。結果顯示死亡率有所降低，存活機率曲線在非常早期就出現了分離。但從合理性來思考，我認為這可能存在「適應症干擾（Confounding by indication）」。你剛開始用藥，患者就突然死亡率大減，這在生物學上不太合理。配對後兩組之間仍有一些顯著的標準差異（理想的標準平均差異應小於 0.1），這表明仍有殘留的干擾因素需要考量。

因此，我們轉向了 COSMOS 資料庫。這是一個匯集了美國 1989 家醫院、4.5 萬家診所、超過 3 億名患者 EHR 數據的強大資料庫。我們觀察了第二型糖尿病的處方趨勢，正如預期，所有藥物的處方量都在上升。特別是在這些藥物獲准用於肥胖後，Semaglutide 穩步上升，而 Tirzepatide 的曲線更是直線飆升（數據截至 2024 年）。

在第一型糖尿病族群中呢？我們幾年前做了一項分析，在超過 40 萬名 T1D 患者中，我們提取出超過 18,725 名有 GLP-1 處方的患者，以及超過 7,210 名有 SGLT2 抑制劑處方的患者。儘管這些藥物在美國未獲准用於 T1D，但使用趨勢顯著上升。

如果細看 GLP-1 類別，Semaglutide 上升得很快（大家都知道 Ozempic），而 Tirzepatide 上升得更快（數據截至 2023 年）。從病史來看，GLP-1 主要開給患有肥胖的 T1D 患者，部分也開給有心血管或腎臟疾病的患者；而 SGLT2 抑制劑則更多地開給有潛在心血管疾病的 T1D 患者。我們也接收到很多心臟科或腎臟科醫師轉介來的 T1D 患者，他們已經被開立了這些藥物。

我還想分享一些上週剛拿到的未發表數據（分析至 2025 年）。從年齡分層來看，GLP-1 處方量最高的是 45 到 65 歲的族群；最低的是 18 歲以下以及 85 歲以上的高齡患者（因為潛在的衰弱與風險考量）。在種族與民族方面，我們沒有看到重大的差異，趨勢都在上升。但在社會脆弱度指數（Social Vulnerability Index, SVI）上，社經地位較好的族群使用率較高，這顯示出了一些健康差異。至於 SGLT2 抑制劑，在較可能患有心衰竭或腎病的高齡患者中使用率顯著增加，在 18 歲以下兒童中使用率最低。

COSMOS 世代分析：A1c 與 BMI 軌跡

為了觀察這些藥物隨時間推移的效果，我們建立了一個 2018 年至 2025 年的世代，包含在這段期間內首次使用 GLP-1 的 T1D 患者，並分析他們每六個月的 BMI 與 A1c 軌跡。

我們進行了非常嚴謹的傾向分數配對，將其他藥物與 Liraglutide 進行比較。配對變數包含了年齡、性別、種族、社經地位、以及心房顫動、心衰竭、中風、慢性腎病等多種共病症與心血管代謝風險因子。配對後，各組的標準平均差異都小於 0.01，達到了理想的校正效果。（各藥物組別人數：Semaglutide 11,771 人、Dulaglutide 4,002 人、Liraglutide 2,893 人、Tirzepatide 1,506 人）。

結果顯示：

A1c 軌跡：在六個月時就能看到 A1c 顯著改善。雖然效果不如在第二型糖尿病中那麼強大，但 A1c 大約下降了 0.4% 到 0.5%。最弱的藥物是 Liraglutide（與早期 ADJUST 試驗中下降 0.2-0.3% 的結果一致）。而 Semaglutide 與 Tirzepatide 的改善效果會持續，到第三年時，A1c 降低幅度超過 0.6%。
BMI 軌跡：採用相同的分析與校正方法，我們看到了明顯的差異。Liraglutide 與 Dulaglutide 相關的 BMI 下降不到 2.5；而 Tirzepatide 毫無疑問是這群藥物中最強效的，Semaglutide 緊隨其後。這也解釋了為什麼它們在長期 A1c 降低上表現更好。

我們接下來希望能探討心血管變化的問題。要獲得非常具體的數字會很困難，但我們正在分析這些數據，很遺憾今天還無法向各位展示。

總結來說，我們目前是在適應症外（Off-label）使用這些藥物。我們對這些藥物引起 DKA 的風險還不完全了解，但綜合現有數據來看，早期 ADJUST 試驗中看到的高風險，在較新的藥物上未必成立。我們還需要等待目前正在進行的幾項大型試驗結果。透過真實世界數據，我們能開始深入研究這些在大型臨床試驗中難以觀察到的罕見事件。