1033-OR｜Early Weight Loss Velocity Guides Precision Escalation in Obesity Treatment

以早期減重速度引導肥胖治療的精準升階決策

主持人 John Campbell（Duke University）在「Human Studies in Obesity Treatment: Emerging Therapeutic Options and Strategies for Decision-Making」場次中介紹本講題。接續由 Andrea Foppiani 報告：如何利用早期減重速度（early weight loss velocity）辨識生活型態介入中的高風險非反應者，並作為肥胖治療是否需要早期升階的客觀決策依據。

講者與研究團隊為 Andrea Foppiani、Federica Sileo、Beatrice Marelli、Alberto Battezzati；單位為 University of Milan（Università degli Studi di Milano）ICANS-DIS（International Center for the Assessment of Nutritional Status and the Development of Dietary Intervention Strategies）與 DeFENS（Department of Food, Environmental and Nutritional Sciences）。本報告於 ADA 2026 第 86 屆 Scientific Sessions（New Orleans, LA）發表；講者揭露無利益衝突。

臨床背景：標準生活型態治療後，病人很快走向不同路徑

目前臨床體重管理的典型流程，通常從標準第一線生活型態介入開始。病人一開始尋求減重治療，醫療團隊多半先給予飲食、活動與行為層面的基礎處置；然而，病人的軌跡很快出現分岔。

少部分病人能夠成功反應，達到有意義的減重並進入長期體重維持；但更多病人會在早期遇到平台期、進展不足，甚至直接從照護流程中流失。對於這些非反應者或高風險病人，現在比過去有更多治療升階選項，包括進階飲食介入、心理支持、藥物治療與手術治療。

標準第一線生活型態介入可包括 hypocaloric diet、physical activity guidelines 與 behavioral therapy；進階升階路徑則包括 advanced nutrition，例如 very low-calorie ketogenic diet（VLCKD）、psychological support、pharmacotherapy，尤其是 incretin mimetics，以及 metabolic surgery。這些選項雖然可能有效，但伴隨 physiological side effects、quality-of-life impact 與 economic burden。

這正是本研究的核心臨床問題：
我們需要一個客觀、簡單、早期可用的規則，來判斷哪些病人真正需要升階治療。

這個規則必須同時滿足兩個方向：

對真正的非反應者要及早行動：不能等到病人已經失去動機、到達平台期或流失之後才升階。
對已經成功反應的病人要避免過度治療：不要讓原本可用生活型態介入成功的病人承擔不必要的藥物副作用、手術風險或經濟成本。

換言之，這不是單純追求「更強治療」，而是要建立一個能支援 obesity treatment decision-making 的精準升階策略。

Phase 1：先定義真實世界中生活型態介入後的體重軌跡

第一階段分析的目標，是在一個大型肥胖成人資料庫中，清楚區分生活型態介入後的不同體重軌跡：哪些人是真正的反應者，哪些人是非反應者或早期流失者。

研究團隊從大型資料庫中選取超過 7,000 名肥胖成人，所有病人都開始接受標準 Mediterranean diet protocol，並定期追蹤。研究者以 24 個月為觀察期間，分析病人的體重變化曲線，目的在於辨識出不同型態的 responders 與 non-responders。

此 ICANS cohort 共包含 7,512 名肥胖成人。整體中女性 4,845 人（64.5%）、男性 2,667 人（35.5%）；年齡中位數 50.4 歲 [IQR 41.0, 60.1]，體重中位數 93.0 kg [84.3, 104.9]，BMI 中位數 33.7 kg/m² [31.6, 36.9]，腰圍中位數 109.2 cm [102.5, 117.0]。代謝指標方面，空腹血糖中位數 98 mg/dL，空腹胰島素 14.4 μIU/mL，HOMA-IR 3.6，HbA1c 5.6%，總膽固醇 209 mg/dL，HDL 53 mg/dL，LDL 136 mg/dL，三酸甘油脂 112 mg/dL。連續變項以 median [IQR] 呈現。

這一階段的對象被描述為 adults with obesity，臨床嚴重度多屬 mild-to-moderate severity，合併症處於 managed 狀態，functional impact 為 low-to-moderate。標準介入包括 hypocaloric Mediterranean diet、WHO physical activity guidelines，以及每 1–3 個月一次的 structured follow-up。

非常重要的是，第一階段分析只看生活型態介入本身的結果：
沒有病人在這個 cohort 中被升階到更強治療。

這使得研究團隊可以建立一個相對純粹的參考架構：在未使用藥物、手術或其他高強度介入時，真實世界中的標準生活型態治療會產生哪些自然軌跡。

真實世界資料的挑戰：病人軌跡混亂，且流失會造成倖存者偏差

在真實世界資料中，個別病人的體重曲線非常混亂。即使只看 120 名病人的 spaghetti plot，也會看到體重上下波動、追蹤時間不一致、有人很早消失、有人持續回診。若直接用傳統平均曲線或只分析留下來的人，很容易得到錯誤結論。

因此，研究團隊測試了多種函數形式來擬合體重曲線，最後選擇 restricted cubic splines with four knots。這種方法允許體重變化曲線呈現非線性型態，而不是假設每個人都按照直線或簡單二次曲線變化。

另一個更關鍵的統計挑戰是：病人流失不是隨機的。
體重沒有下降的人，往往更可能提早離開照護；如果只分析仍然追蹤到 24 個月的人，就會高估生活型態介入的效果，因為留下來的人本來就更可能是成功者。

為了避免這種 survivorship bias，研究團隊使用 joint latent class models。這個模型同時估計兩件事：

病人的體重軌跡；
病人流失或中斷追蹤的風險。

也就是說，模型不只是問「留下來的人體重怎麼變」，而是同時把「誰消失了、什麼時候消失」納入軌跡辨識中。這對肥胖照護研究尤其重要，因為臨床失敗常常表現為病人不再回診，而不是在資料中留下完整的失敗曲線。

三種生活型態介入後的病人表型：高反應、中度反應、早期流失

經過 joint latent class modeling 後，研究團隊辨識出三個明確的病人表型。

第一類是 high responders，以綠色曲線表示。這些病人在 24 個月時可達到超過 15% 的體重減輕，代表單靠生活型態介入就能取得相當顯著且持續的減重效果。

第二類是 moderate responders，以藍色曲線表示。這些病人在 24 個月時大約達到 5–10% 的體重減輕，屬於中等程度反應。

第三類，也是本研究最關注的族群，是 early attrition phenotype，以紅色曲線表示。這些病人在 24 個月時幾乎沒有體重減輕，且多數在照護過程中很早就流失。

從比例來看，early attrition class 是絕對多數，占整個 cohort 的 69%。相對地，high responders 只占 7.5%。

這個結果具有很強的臨床意義：如果不處理早期流失與非反應問題，標準生活型態治療在真實世界中會讓多數病人很快離開有效照護軌道。

更進一步看，early attrition group 中有 98% 的病人在 24 個月前就退出照護，平均追蹤時間只有 3 個月。因此，如果使用未校正的標準模型，只看留下來的人，會出現嚴重的倖存者偏差。表面上生活型態治療可能看起來比實際更有效，因為真正失敗的人早已從資料中消失。

這也解釋了為什麼研究團隊必須先用能同時處理體重軌跡與流失風險的模型，建立真實的 clinical reality，再進入下一步：在治療早期預測誰會落入這個 early attrition phenotype。

Phase 2：能否在治療一開始預測 early attrition phenotype？

第二階段的目標，是在病人治療非常早期，就預測誰會成為第一階段中定義出的紅色 early attrition class。

研究團隊先嘗試使用基線資料，也就是病人第一次評估時所收集的各種臨床特徵，建立 machine learning models。這些資料來自相當完整的病人特徵描述。

基線變項涵蓋多個 domain：demographics、anthropometry、bioelectrical impedance analysis、ultrasound、indirect calorimetry、laboratory exams、clinical history and physical examination、dietary and nutritional assessment，以及 psychological questionnaires。

研究團隊之所以相信 machine learning 可能有用，是因為他們過去曾在 prediabetes 的生活型態介入研究中成功使用類似策略。過去研究嘗試只用基線資料，預測哪些 prediabetes 病人無法在一年內透過生活型態介入使 fasting glucose 正常化。

相關研究為 Andrea Foppiani 等人發表於 European Journal of Clinical Nutrition 的文章〈Predicting non-responders to lifestyle intervention in prediabetes: a machine learning approach〉。該研究以內部交叉驗證比較多種統計與機器學習模型，目標是預測生活型態介入一年內無法使空腹血糖正常化的病人；結果顯示 random forest model 表現最好，accuracy 為 0.689（95% CI 0.669–0.710），AUROC 為 0.687（95% CI 0.673–0.701）。

在本次肥胖研究中，研究團隊選擇 boosted tree models，用來處理可能存在的複雜非線性關係與變項交互作用。

然而，當模型只使用 baseline data 時，結果並不理想：
AUC 只有 0.575。

這個表現幾乎接近「丟硬幣」的程度，至少不足以支撐臨床上是否要升階治療的重大決策。換句話說，即使收集了大量基線資料，包括身體組成、代謝、心理問卷、飲食評估等，單靠治療開始前的靜態資訊，仍然很難準確知道誰會失敗或流失。

關鍵轉折：加入第一次追蹤的減重速度後，預測力大幅提升

研究團隊接著改變策略。既然臨床目標是「早期偵測非反應者」，那麼或許不應只看 baseline，而是加入治療後最早可取得的動態資訊：第一次追蹤。

第一次追蹤大約在 baseline 後 2–3 個月進行。當研究團隊把 baseline 到第一次追蹤之間的體重變化納入後，模型表現大幅提升，AUC 達到 0.908。

更值得注意的是，這個高度準確的模型幾乎只需要一個變項：
monthly weight loss velocity，也就是 baseline 到第一次追蹤之間的每月減重速度。

SHAP analysis 顯示，第一次追蹤時的 percentage weight loss velocity 是最重要的預測因子。一旦加入這個參數，其他基線變項對預測準確度的貢獻幾乎被完全取代。

這個發現非常重要，因為它把複雜的 precision medicine 問題轉化為一個簡單的臨床問題：
病人在第一次回診前，每個月平均減掉多少百分比的初始體重？

臨床上可將 monthly weight loss velocity 理解為：從 baseline 到第一次 follow-up 的體重減少百分比，再除以兩次評估之間的月數。也就是以「% body weight loss per month」表示早期治療反應。

換句話說，真正提供預測價值的不是病人在治療前有多少風險因子，而是病人在治療開始後的第一段時間內，是否已經出現足夠的動態反應。

1.5%/month 作為臨床切點：優先捕捉未來失敗者

為了把模型結果轉化為臨床可用規則，研究團隊分析了 monthly weight loss velocity 的最佳切點，以區分未來 responders 與 non-responders。

統計上，Youden index 對應的最佳切點大約是 1.2% body weight loss per month。然而，研究團隊最後選擇 1.5% per month 作為臨床切點，因為這個門檻更重視 sensitivity，能捕捉約 90% 未來會失敗的病人。

臨床決策邏輯是：
若第一次追蹤時的月減重速度低於 1.5%/month，病人未來成為 non-responder 或 early attrition phenotype 的風險很高，應考慮早期升階。
若達到或超過 1.5%/month，則較可能是生活型態介入可持續有效的反應者，未必需要立即使用更昂貴或副作用更高的治療。

這裡的重點不是找出一個完美預測每個人命運的門檻，而是建立一個實用的臨床 triage rule：在病人尚未流失前，先找出最需要救援的人。

Phase 3：在外部 cohort 中回溯性模擬臨床試驗，驗證 1.5% 規則

第三階段是驗證這個規則。研究團隊使用一個獨立外部 cohort，回溯性地模擬臨床試驗，也就是 target trial emulation。

這個外部 cohort 中，臨床醫師在真實照護中有時會使用升階策略，尤其是：

very low-calorie ketogenic diet（VLCKD）
incretin mimetics，例如 GLP-1 agonists 類治療

所有納入病人一開始都接受標準 lifestyle care，以 Mediterranean diet 作為基礎。研究團隊接著追蹤哪些病人在第一次追蹤時仍維持標準照護，哪些病人在早期被升階治療。

外部驗證 cohort 為 128 名肥胖成人，皆起始接受 Mediterranean diet。納入條件要求完成有效的 12 個月追蹤，追蹤時間窗為 9–15 個月；ambiguous、late-switching 或 incomplete patient timelines 被排除。整體中 standard strategy 為 90 人，intensified strategy 為 38 人。

驗證 cohort 的基線特徵：年齡中位數 54.1 歲 [42.2, 61.9]，女性 98 人（76.6%）、男性 30 人（23.4%）；體重中位數 92.0 kg [82.2, 102.3]，BMI 34.1 kg/m² [31.8, 37.7]，腰圍 108.4 cm [101.9, 117.7]；空腹血糖 96.0 mg/dL，空腹胰島素 13.9 μIU/mL，HOMA-IR 3.4，HbA1c 5.4%，總膽固醇 199 mg/dL，HDL 53 mg/dL，LDL 124 mg/dL，三酸甘油脂 118.5 mg/dL。

研究團隊在第一次 follow-up，也就是起始後約 1–3 個月，計算每位病人的 monthly weight loss velocity，並把 1.5%/month 規則回溯性套用到這個 cohort。

依據這個規則，病人被分成兩類：

High-risk non-responders：月減重速度 < 1.5%/month，共 60 人
Low-risk responders：月減重速度 ≥ 1.5%/month，共 68 人

Target trial emulation 的分流結果為：high-risk non-responders 60 人中，有 51 人仍維持 Mediterranean diet standard care，屬於 inertia path；只有 9 人被早期升階至 VLCKD 或 GLP-1 類治療。low-risk responders 68 人中，有 39 人維持 Mediterranean diet standard care，屬於 expected path；但有 29 人被升階至 VLCKD 或 GLP-1 類治療，依此規則可視為 potentially unnecessary escalation。

這一點非常關鍵：因為這是歷史資料，臨床醫師當時並沒有使用這個演算法，而是依照自己的臨床判斷決定是否升階。結果顯示，實際臨床決策與演算法判定之間存在明顯落差：

真正高風險者中，只有少數被升階；
低風險且可能已經反應良好的病人中，卻有接近一半被升階。

這正好反映了臨床中常見的兩種問題：
對需要升階的人太慢，對不需要升階的人太早。

驗證結果：高風險者若不升階，減重很少；早期升階可「救援」非反應者

一年結果非常明確。

在 high-risk group 中，如果病人被留在 standard care，也就是繼續 Mediterranean diet 而沒有升階，他們在一年時的體重減輕非常有限，低於 2%。

相反地，高風險病人若在早期被升階治療，一年時可達到 11.1% 的體重減輕。這個效果不僅具有臨床意義，也達到統計顯著。

這代表 1.5%/month 規則辨識出的 high-risk non-responders，並不是「怎麼治都沒效」的人；他們更像是「需要更早被救援」的人。若繼續原本標準生活型態照護，很可能停滯或流失；但若及時升階，仍有機會達到具臨床意義的減重。

相對地，low-risk responders 在 standard care 下本身就能取得很好的減重效果。對這些病人而言，早期升階只能帶來邊際效益，可能不足以抵消額外成本、副作用與治療負擔。

因此，這項驗證支持一個資源配置上的重要原則：
升階治療最應該優先給早期減重速度不足的人，而不是已經自然反應良好的病人。

建議臨床流程：先生活型態介入，再用第一次追蹤的速度決定是否升階

基於上述結果，研究團隊提出一個簡單臨床決策規則：

所有病人先開始標準 lifestyle intervention。
在第一次 follow-up 計算 monthly weight loss velocity。
若月減重速度低於 1.5%/month，考慮早期升階。
若達到或超過 1.5%/month，可繼續標準生活型態治療並避免不必要升階。

完整流程可理解為：病人進入減重治療後，先接受 hypocaloric diet、physical activity guidelines 與 behavioral therapy；第一次 follow-up 時計算 monthly weight loss velocity。若 ≥1.5%/month，病人較可能進入 responder 路徑與 long-term weight maintenance；若 <1.5%/month，則進入高風險分支，需考慮 advanced care，包括 VLCKD、psychological support、incretin mimetics 或 metabolic surgery。

這個 protocol 的目的包括：

最大化醫療資源使用效率；
避免對 responders 進行不必要治療；
在 non-responders 流失前介入；
減少 clinical delay；
將高風險病人從失敗軌跡中早期 rescue 出來。

這個規則的吸引力在於它非常簡單。它不需要昂貴檢測、不需要複雜問卷、不需要高維度模型在診間即時計算；只需要 baseline 與第一次 follow-up 的體重，以及兩者間隔時間。

未來方向：從單一升階規則走向個人化升階路徑

研究團隊接下來有幾個重要方向。

第一，需要在其他臨床設定中驗證這個 1.5%/month 規則。不同醫療系統、不同族群、不同生活型態介入形式，可能會影響早期減重速度與長期結果之間的關係，因此外部驗證是必要的。

第二，研究團隊仍希望找出能在 baseline 就預測 dropout risk 的因子。雖然本研究中 baseline-only model 表現不佳，但如果未來能更早辨識病人，甚至在第一次 follow-up 前就預測誰可能流失，臨床介入時間可以再提前。

第三，未來需要建立更個人化的 algorithm，不只是回答「要不要升階」，還要回答「升階到哪一條路徑」。不同病人可能最適合不同策略：有些人需要進階營養介入，有些人需要心理支持，有些人適合 incretin-based pharmacotherapy，有些人可能需要考慮 metabolic surgery。

第四，研究團隊也計畫長期追蹤這些 cohort，以評估早期被 rescue 的病人是否能達到與自然 lifestyle responders 相同程度的 sustained weight maintenance 與 metabolic success。這是非常關鍵的問題，因為短期減重成功不一定代表長期維持成功；真正的肥胖治療目標，是長期體重控制與代謝健康改善。

Take-home Summary

標準生活型態介入後，肥胖病人的真實世界軌跡很快分岔；少數人成為長期 responders，但多數可能早期平台、無進展或流失。
在 7,512 名肥胖成人的 ICANS cohort 中，透過 joint latent class models 可辨識三種軌跡：high responders、moderate responders 與 early attrition phenotype。
Early attrition phenotype 占 69%，其中 98% 在 24 個月前流失，平均追蹤僅 3 個月；若不校正流失，會嚴重高估生活型態介入效果。
單靠 baseline 資料，即使包含廣泛臨床、代謝、身體組成、心理與營養評估，預測 early attrition 的 AUC 只有 0.575。
加入第一次 follow-up 的 monthly weight loss velocity 後，AUC 提升至 0.908；SHAP 分析顯示此單一變項幾乎取代其他基線變項的預測貢獻。
臨床建議切點為 1.5% body weight loss per month：低於此速度者應視為高風險 non-responder，優先考慮早期升階。
在外部 cohort 的 target trial emulation 中，高風險病人若留在 standard care，一年減重低於 2%；若早期升階，則可達 11.1% 減重。
Low-risk responders 在 standard care 下已有良好結果，升階只帶來邊際效益，提示可避免不必要成本與副作用。
最終臨床訊息是：第一次追蹤時的減重速度，是一個簡單、低成本、可操作的 precision escalation 指標，可幫助肥胖治療在「太晚升階」與「過度治療」之間取得更合理平衡。