讓 CGM 成為血糖管理的新黃金標準
我是 Rich Bergenstal，很高興能和我的朋友 Liz Selvin 一起參與這場辯論。我打算用更正面積極的方式來陳述，因為擔任反方總是會讓人感覺有點負面。所以我的主張是：現在是讓連續血糖監測（CGM），而非糖化血色素（A1C），成為評估與管理血糖控制黃金標準的時候了。
我的雇主是非營利組織 HealthPartners Institute，我也參與了許多臨床研究與擔任科學諮詢委員會成員，包含 Abbott、Dexcom、Medtronic 等公司。此外，我還有一個身分要揭露：我是 Selvin 博士的超級粉絲。她是這個領域的先驅，極大地擴展了我們對 HbA1c 作為風險指標的認識，證明了 A1C 絕對是至關重要的。
但我們在今天的科技會議上還有一些新事物要學習。我將把重點放在：一個黃金標準是否能真正改善糖尿病患者的生活？這應該是我們的主要標準，我們必須問：「這能否推動我們向前，真正改善糖尿病患者的管理與福祉？」
血糖控制至關重要與 A1C 時代的侷限
我們都同意，血糖控制非常重要，它真的、真的、真的非常重要。 我們也必須承認，我們一直生活在一個 A1C 的時代（1993 年至 2023 年）。我不會否認這一點，但現在是時候跨越這座從 A1C 走向 CGM 的橋樑了。典範（Paradigms）確實會改變，而我認為 CGM 完全有可能成為我們的新指引。
讓我們花一兩分鐘快速回顧一下。是的，過去三十年來，我們有 DCCT 和 UKPDS 研究（UKPDS 1977-1997，DCCT 1983-1993）。我當年的研究員專案實際上就是進行促成 DCCT 的前期計畫，以證明執行 DCCT 是有價值的。所以我絕對不是在爭辯這不重要；它至關重要。這兩項研究告訴我們，你應該更早開始嘗試獲得良好的血糖控制，這也牽涉到代謝記憶（Metabolic memory）與遺留效應（Legacy effect）。
對於每一項被檢視的風險因子（包含心肌梗塞、中風與任何原因的死亡），A1C 總是名列前茅。Liz 的研究更進一步證實了這一點。所以，你在第一點上完全說服了我，後面的研究數據只是錦上添花，再次證明了血糖控制的重要性。
三十年來，我們一直生活在這個 A1C 時代。你怎麼知道自己身處於一個時代？你可以看看管理演算法（Algorithms）、糖尿病照護標準（Standards of Care）以及品質指標（Quality metrics）。
我們絕對處於這個時代，因為你看看這些演算法（例如 2016 年與 2021 年的 ADA 演算法）。「如果 A1C 如何，就採取什麼行動；如果 A1C 如何，就採取什麼行動。」是的，我也曾為那個演算法做出貢獻。你看看後來的演算法，依然是「如果 A1C... 如果 A1C...」我稱之為「If A1C, then...」的時代。
看看照護標準。我們以前每年一月（現在是每年十二月）都會翻開第六章，過去二十年來它寫得非常清楚：「每年執行兩次 A1C 檢測。」還有 HEDIS（由 90% 的美國健康計畫用於衡量績效），這是一個非常重要的品質指標，它規定：去測量 A1C（HbA1c 控制在 <8.0%，>9.0% 則為控制不良）。
好的，我們確實處於這個時代。但當我們回到今天，來自基層醫療、基礎研究以及國際組織的重要專家們回顧過去，他們問：「我們是不是忘記了血糖控制？」因為我們似乎做得並不好，這套方法真的不管用。到底出了什麼問題？他們強調，我們正處於一個持續的血糖控制不良時代（Persistent Poor Glycaemic Control）（正如 2025 年《Diabetologia》論文所指出的，儘管有各種療法，全球多數國家的血糖控制依然不足）。
現在是採取更好策略的時候了。當然，我讀完這篇文章後的問題是：「你們的意思是，現在是使用 CGM 的時候了嗎？」
持續的控制不良與低血糖的限制
我們真的處於一個控制不良的時代嗎？感謝 Selvin 博士給了我們這張大家每次都會引用的經典投影片（根據 1999 到 2018 年的美國成人數據趨勢）。是的，我們處境糟糕。我們的 A1C 達標率並沒有改善（糖化血色素小於 7% 的比例甚至在 2015-2018 年下降到 50.5%）。以 A1C 作為指導原則，我們做得並不好。如果你使用胰島素，以 A1C 作為指引的效果甚至更糟（只有 60% 的人 A1C 小於 8%，僅有 30% 的人小於 7%）。
在我們自己的組織中，我們雖然不是世界上最大的，但我們有六萬名糖尿病患者。我們可以達成其他目標，但 A1C 卻是一個難以控制的關卡（在 HealthPartners 的五大目標中，血壓、膽固醇、阿斯匹靈和戒菸的達標率都很高，唯獨 A1C 小於 8% 的達標率最低，僅約 70.7%）。
回顧 DCCT 研究，是的，我已經追蹤這些 DCCT 的患者四十三年了（包含 1441 名 T1D 參與者）。控制確實很重要。但在 DCCT 之後的二十年裡，我不知道該稱之為荒原還是虛無，我們就停滯在那裡，A1C 一直維持在大約 8.0% 的水平。
有些人提出了解釋，我看向 Dr. Cryer，他說：「當然會這樣，因為當你試圖將 A1C 治療到那個目標時，他們會發生太多的低血糖。」他在 DCCT 之後立刻說了一次，然後在接下來的幾年裡，他用幾乎相同的標題說了大概十二次（從 1994 年的班廷獎演講到 2008 年間，不斷發表論文強調）：低血糖是胰島素治療與糖尿病管理中最主要的限制因素。A1C 不僅沒有幫助我們，反而經常把我們引向錯誤的方向。
跨越橋樑：平均值的謬誤與演算法的轉變
所以我們需要跨越這座從 A1C 走向 CGM 的橋樑。
第一個原因是，將 A1C 作為我們指引的黃金標準並沒有奏效。我們還沒有達到目標。人們會指責我說：「你的意思是你要把責任推給 A1C 嗎？」我想 Roy Beck 和我確實承擔了這個問題，我們說：「嗯，你知道的，就是那個『平均』測量值惹的禍。」我們都讀了《平均的終結》（The End of Average）這本書，我們交換了意見並說：「我們應該寫寫這個。」所以我們提出了「平均值的謬誤」（The Fallacy of the Average，發表於 2017 年的《Diabetes Care》）。
針對一個平均值進行治療在很多領域都是說不通的，我認為在糖尿病的世界裡也是如此。這是經常被忽略或未被提及的最大限制：你可以擁有完全相同的平均血糖（例如 184 mg/dL），但你的 A1C 預測值卻可能是 7%、8% 或 9%。 這顯然不是一個很好的指引原則。
這是我想要跨越的橋樑（從 A1C 測量與管理的時代，走向 CGM 與目標範圍內時間 TIR 的時代）。我認為現在是跨越這座橋的時候了，而且我們已經走得相當遠了，如果還沒完全抵達對岸，我希望在這個小時結束時我們能做到。
因此，我要把「管理」這個詞從 A1C 這個測量與管理工具上拿掉，看看能否說服你們。幾年前，人們就已經開始談論改變典範（Changing paradigms）。目前針對第二型糖尿病的演算法需要超越 A1C 數值，他們現在討論的演算法會全面考量心血管風險、體重和血糖。
看看你們每個人都知道並使用的最新演算法（整合了 ASCVD、心臟衰竭 HF、慢性腎臟病 CKD、體重管理與社會決定因素 SDOH）。在這些更新的演算法中，A1C 在哪裡？因為它本應是指導原則。你得找得很辛苦。還記得那些寫著「如果 A1C 如何，就採取什麼行動」的舊版本嗎？現在你得仔細找，你看到的第一件事是「如果存在低血糖（if hypoglycemia is present）」。不是 A1C，如果發生低血糖，我們就應該採取不同的做法。
然後，直到最底部你才會看到 A1C，上面寫著：如果所有這些治療都不起作用，如果你的 A1C 仍然高於目標，那麼也許你應該使用 CGM 或糖尿病衛教來實際達成你的目標。我永遠無法理解為什麼這個框框不放在最上面？為什麼不一開始就使用這些工具來建立和維持控制，而不是等到失敗了才說：「喔，對了，你早該用這個來控制血糖的」？
照護標準與品質指標的全面更新
在我們當前的時代，照護標準發生了什麼變化？二十年來，標準一直寫著「執行 A1C 檢測」。你可以想像，當我在 2022 年和 2023 年看到標準改變時，我臉上驚訝的表情。他們說：「不，我們不再稱之為 A1C 檢測了。我們要稱之為血糖評估（Glycemic assessment）。」現在，你可以使用 A1C「或」血糖指標（例如目標範圍內時間 TIR 或葡萄糖管理指標 GMI）。這是一個「或」（or）的選項，現在已經寫入我們的照護標準中了。
到了 2026 年的預期標準，裡面直接寫入了目標範圍內時間（TIR）、低於目標範圍時間（TBR）和高於目標範圍時間（TAR），而且演算法上也不再貼滿了 A1C。
品質指標又如何呢？NCQA 現在表示，你可以使用 A1C「或」GMI 作為品質指標（2026 年 HEDIS 指標：HbA1c 或 GMI 控制在 <8.0%）。事實上，他們最新提出的附加條款只剩兩天的公眾評論期（針對 HEDIS 2027 的新指標），他們提議我們應該在有適應症的醫療系統中追蹤 CGM 的使用情況。
所以我認為，現在顯然是跨越這座橋樑的時候了。因為 A1C 並沒有引導我們走上正確的道路，而且我認為血糖變異性（Glucose variability）與低血糖偵測至關重要。
A1C 的測量干擾與臨床盲點
最後，A1C 在許多領域都存在干擾問題，導致你無法獲得準確的數值。它可能經過良好的標準化且非常精確，但如果它測量的是錯誤的東西，並且與實際情況不符，它在錯誤的時間就會是「精確的錯誤」。
看看這張圖片（顯示三位患者的 24 小時 CGM 曲線圖）。我們每個人都會遇到這種情況。這是我在 DCCT 追蹤了很久的三位患者。他們擁有完全相同的 A1C（皆為 6.7%），但血糖曲線卻截然不同，治療方法也完全不同。 第一位患者的變異係數（CV）只有 26%，低血糖時間 1%，TIR 達 83%；但第三位患者的 CV 高達 53%，低血糖時間高達 9%，TIR 只有 51%。
面對相同的 A1C，你會採取三種完全不同的治療方法。你怎麼能說：「我愛死這個 A1C 了，我完全知道在管理上該怎麼做」？對我來說，這不是一個黃金標準；它是一個風險標記，但它無法引導你進行管理或改善糖尿病患者的照護。
這裡有一位我們持續追蹤的患者例子。我在七月剛看過她。她的 A1C 看起來不錯，她的 GMI 也不錯，是 6.8%。她的 TIR 很好，她控制得相當不錯。我們把她的血液樣本送到 DCCT 的中央實驗室，結果回報的 A1C 竟然是 4.9%！這絕對不是一個 4.9% 的血糖曲線。
是的，我做了所有的檢查。我做了血紅素與血紅素病變篩檢，我檢查了腎功能和鐵質（WBC、RBC、血球容積比 HCT 等各項血液指標皆正常）。她的紅血球更新率（Red cell turnover）存在某種問題，導致 A1C 無法準確反映真實情況。我們根本不能根據這個 A1C 來治療。
你可能會說：「喔，那只是個僥倖的特例。」所以我回顧了她的病歷，因為在過去三十年裡我們每年都會做這些檢查，結果發現這個差距（GAP）始終維持在 1.8% 到 1.9% 之間。我要根據什麼來治療？把那個 A1C 當作我的指引原則嗎？不。這完全說不通。
我看看圖表，感謝 Earl 製作了這張列出所有問題的精美圖表。這不是少數患者的問題。會影響 HbA1c 導致其假性降低或升高的因素非常多，你看看腎臟疾病、肝臟疾病、某些藥物（如 Dapsone）、嚴重的高三酸甘油酯血症、失血、貧血（缺鐵或維生素 B12），甚至懷孕、血紅素變異、維生素 C 或 E 的攝取等。有太多的原因使得 A1C 在大量人群中站不住腳。
GMI 的更新與三十萬筆數據的驗證
那麼，我們跨越這座橋了嗎？走到哪裡了？葡萄糖管理指標（GMI）能幫助我們過橋嗎？你可能聽過一些懷疑的聲音，而動態血糖圖譜（AGP）也是一個工具。
這是最初的 GMI（發表於 2018 年的《Diabetes Care》，公式為 GMI = 3.31 + 0.02392 x 平均血糖）。我們做了一條線性迴歸線，我們將它們關聯起來並得出一個公式，因為基層醫療醫師當時說：「哦，我習慣看那個百分比數字了。你能給我一個等效或接近等效的 CGM 指標嗎？」
但事實證明，那條直線迴歸線可能並不正確。這應該是一條曲線或非線性函數。事實證明，如果你使用一個新的模型，實際將紅血球更新率以及葡萄糖結合到紅血球的過程納入考量，你可以得出一個更新版的 GMI（Updated GMI, uGMI）。
Selvin 博士會很高興知道，這項研究剛剛被接受發表。我本以為今天就能準備好，它已經在最後校對階段了。這個關於 GMI 新模型的研究將在下週發表（Bergenstal 等人發表，使用了 56 天的 CGM 數據）。它修正了在低端和高端的數值差異（減少了在 HbA1c <6% 或 >8% 極端值時的平均偏差），因為我們過去假設它是一條直線，但實際上並非如此。
如果你知道什麼是 Bland-Altman 分析——我確信 Selvin 博士知道，我可是得去學的——這是最好的標準化測試，用來檢驗這兩個指標的相關性是否存在問題。Liz 一直想要一條漂亮的直線，而在這個分析中，我們得到了盡可能筆直的線。
順帶一提，這項研究包含了三萬人（包含超過 18,000 名使用 Libre 的真實世界數據，以及近 800 名使用 Dexcom 的臨床試驗數據，總計近 27,000 組配對數據）。這不是診所裡一百個用這種感測器、一百個用那種感測器的小型研究。這是三萬組橫跨整個生命週期的 CGM 與紅血球配對數據。看看 Dexcom 和 Libre（在更新版 uGMI 的散佈圖中），它們完全落在同一條直線上。所以如果有人告訴你，使用不同的感測器會得到不同的 GMI 值，這兩家可是相當大的感測器廠牌，如果你心裡想的是其他廠牌，請讓我知道。
紅血球壽命、葡萄糖攝取與未來的檢測方向
這一切都與紅血球有關。我今天沒有時間深入探討葡萄糖進入紅血球的攝取機制以及紅血球的壽命（如果壽命短，A1C 會低估血糖暴露；如果壽命長，A1C 會高估血糖暴露，增加低血糖風險）。
但最近發表的一篇論文指出，我們甚至可以測量葡萄糖進入單個紅血球的攝取量（發表於 2025 年的《Scientific Reports》，使用共軛焦顯微鏡與螢光追蹤劑 2-NBDG 進行定量觀察）。這是一項非常驚人的研究，它顯示在某些人體內，葡萄糖很容易進入紅血球，而其他人則不同。這裡面確實存在著梯度差異。而且當你隨著時間測量這些相同的紅血球時，個體的紅血球葡萄糖攝取量是穩定的，那種差距會一直存在。
至於紅血球的壽命，今天的會議上有一個摘要海報，你們會看到。現在有一種標記物，你可以將紅血球離心分離（利用 Percoll 密度梯度離心將年輕與衰老的紅血球分層），然後測量穀胱甘肽（Glutathione, GSH）。這是一種減少氧化壓力的抗氧化標記物，存在於紅血球內部。結果發現，衰老的紅血球含有的 GSH 較少，而年輕的紅血球含有的 GSH 較多（且研究顯示，糖尿病患者的 GSH 豐度明顯低於非糖尿病患者）。
我認為在接下來的很短時間內，我們就會有一種檢測方法，能夠確定紅血球的壽命是多少、葡萄糖的攝取率是多少，如果我們願意，我們確實可以開始校正 A1C。但是，為什麼不直接使用 CGM 就好了呢？
關於這兩者之間由來已久的相關性，以及關於種族的討論（研究顯示，A1C 與平均血糖的關聯中，種族內的變異性是種族間變異性的七倍），我認為這進一步說明了我們為何需要改變現狀。