糖尿病錯誤診斷的挑戰與醫療資源消耗
關於第2型與第1型糖尿病的診斷，究竟患者需要花費多長的時間才能獲得正確的診斷？從我們的數據顯示，有 81% 的患者在前三年內被重新診斷或重新分類。就我個人而言，我認為這個比例其實相當高。在我的臨床經驗中，有很多患者來到我的門診時，他們已經背負著錯誤的診斷長達三、四、五年之久。這種情況並不罕見。因此，值得慶幸的是，至少在這個世代中，有八成的患者能在相對短的時間內被重新分類——儘管對患者來說，三年的時間已經是一段非常漫長的煎熬。但這也意味著，圖表另一端的 20% 患者，花費了三年以上的時間才最終獲得正確的診斷。
需要記住的是，這是一份電子病歷（EMR）數據，所以我們無從得知究竟是什麼關鍵因素，最終促使醫師在這些特定案例中決定去檢驗自體免疫抗體。但令人欣慰的是，他們最終還是找出了正確的答案。同時，我們必須保持警覺：目前的數據僅僅辨識出那些「已經被重新分類」的患者。我可以想像，還有非常多實際罹患第1型糖尿病的患者仍在體系中遊蕩，從未獲得正確的診斷，因此他們根本沒有被呈現在這份數據中。
接下來的內容，我認為可能是最具重要性的重點，也就是：這種誤診問題，對患者個人或整體醫療體系究竟會造成什麼樣的後果？當我們觀察那些被重新分類與未被重新分類患者的醫療資源利用率 (Healthcare Resource Utilization) 時，我們可以看到代表最終被診斷為第1型糖尿病患者的數據。無論是任何與醫療相關的事件、住院、門診就診、急診就診或其他訪視，那些被重新分類的患者，其急診與門診的使用率幾乎是其他人的兩倍。
對於在座的臨床醫師來說，這應該非常熟悉。這些患者往往因為血糖過高而被迫入院，他們可能併發了糖尿病酮酸中毒（DKA），或者已經出現了糖尿病的早期併發症。因此，錯誤的診斷不僅對患者在精神上造成極大的困擾，對整個醫療體系也是一記重擊。雖然我不是醫療經濟學家，但我可以想像，正是這類的數據將開始推動我們改變觀念，讓我們認知到：「在成本效益的模型中，當一個患者帶著高血糖來到診間時，直接勾選檢驗抗體的選項，絕對是物超所值的。」
順帶一提，前幾天在賽諾菲（Sanofi）的一場研討會上我也提到，我們在加州大學聖地牙哥分校（UCSD）終於有了這樣的系統設計。我現在只要點擊一個勾選框，就能直接開立第1型糖尿病抗體的檢驗單。說真的，誰會記得「胰島素瘤相關蛋白2 (insulinoma-associated protein two)」和「鋅轉運蛋白8 (zinc co-transporter eight)」這些落落長的名字？我今天早上還特別練習過，這是我能說得這麼快的唯一原因！要讓開立抗體檢驗成為我們臨床照護常規的一部分，這需要醫療資訊系統的協助。就在一年前的 UCSD，我還得手動輸入「雜項抗體」，把名稱一個字一個字拼出來，然後再進入下一個畫面。誰有那個美國時間？
總而言之，我希望我們能朝著「在診斷時進行更普遍的篩檢」邁進，並在患者確診為第1型糖尿病之前，就透過篩檢找出他們。這也是本次會議的一大推動重點：更廣泛地使用抗體檢驗。我們目前已經有了相關指引，但遺憾的是，我們還需要做得更好。第1型糖尿病的識別問題依然存在，而且非常普遍，可能發生在數十萬人身上。我們需要正視這個問題。
專題演講過場與介紹
主持人： 非常感謝 Dr. Pettis，這確實是許多臨床實務工作者心中非常關注的問題，非常感謝您的分享，也請您稍候留步參與問答。這是一場非常精彩的演講。 接下來，我非常榮幸能邀請 Ramzi Ajjan 醫師上台。這是一個極為重要的議題：「目前的 GMI 是否會過度診斷糖尿病前期？而更新版的 uGMI 與嚴格目標範圍內時間 (TITR) 是否能降低這種風險？」 非常感謝您來到這裡。
CGM 數據在糖尿病前期與正常血糖中的診斷挑戰
Dr. Ramzi Ajjan： 非常感謝。大家好，首先我要感謝主辦單位給我這個演講的機會。本研究由亞培糖尿病照護 (Abbott Diabetes Care) 贊助支持，我個人亦擔任包括 Abbott、AstraZeneca、Bayer、Dexcom、NovoNordisk、Roche 等多間藥廠的顧問或獲得研究經費。我將代表我們優秀的研究團隊，為各位解析連續血糖監測 (CGM) 在糖尿病前期 (Prediabetes) 與正常血糖 (Normoglycemia) 中的各項指標意義。
為各位提供一些背景資訊。傳統上，糖化血色素 (HbA1c) 被廣泛用於糖尿病前期與糖尿病的診斷及管理。然而，當我們談到 CGM 的角色，特別是葡萄糖管理指標 (Glucose Management Indicator, GMI) 在診斷糖尿病前期與糖尿病時，其準確性其實是有點模糊不清的。
需要特別說明的是，現在有兩種 GMI。一種是我們目前熟知的「當前 GMI (Current GMI)」，另一種則是全新的**「更新版 GMI (updated GMI, uGMI)」**，相關論文目前正在付印中。目前 GMI 最大的問題在於：它在數值較低的那一端會「高估」，而在數值較高的那一端又會「低估」。而新的 updated GMI 則解決了這個過度高估與低估的問題。所以，我們現在其實有兩條 GMI 的計算方程式。
此外，我們對於其他 CGM 指標在糖尿病前期與正常血糖狀態下的表現也所知甚少，例如目標範圍內時間 (Time in Range, TIR) 以及嚴格目標範圍內時間 (Time in Tight Range, TITR)。因此，這項研究的主要目的，就是要探討並評估 CGM 相關指標——包含 GMI、updated GMI、TIR 以及 TITR——在正常血糖、糖尿病前期以及糖尿病患者中的實際表現。
研究材料與方法
在材料與方法方面，我們取得了去識別化的 56 天 CGM 數據，並將這些數據與相對應的實驗室 HbA1c 數值進行連結。這涵蓋了相當龐大的使用者數量，總共有來自 17,934 名 CGM 使用者的 88,097 筆數據點。
為了確保分析的準確性，我們特別篩選了變異係數 (Coefficient of Variation, CV) 小於 20% 的受試者，因為如果 CV 值過高，通常意味著患者有異常的葡萄糖代謝。**這項篩選條件是為了更準確地反映早期血糖異常 (early stage dysglycaemia) 的狀態。**經過篩選後，符合條件的受試者數量降至 2,561 人，**包含 84 名第1型糖尿病患者、674 名第2型糖尿病患者，以及 1,803 名狀態未知的受試者，共計 9,801 筆數據點，**這仍然是一個非常適合進行分析的良好樣本數。我們計算了 A1c 與平均血糖的平均值，並對 HbA1c 和 CGM 指標進行排序。
我們在不同的 A1c、GMI 以及 updated GMI 範圍內，對 TIR 和 TITR 進行了評估。我們特別關注兩個具有臨床意義的切點 (cut-offs)：
GMI 與 Updated GMI (uGMI) 的數據比較
那麼數據顯示了什麼呢？如果我們看目前的 GMI： 當一位患者的實驗室 HbA1c 是 5.7% 時，他透過儀器算出的當前 GMI 數值會偏高，來到 6.0%。反過來說，如果患者的 GMI 顯示為 5.7%（這通常暗示著血糖有問題的糖尿病前期），但他實際的實驗室 HbA1c 其實是完全正常的 5.3%。
那麼在糖尿病的範圍內比較起來如何呢？在糖尿病範圍中，兩者的差異變小了，但目前的 GMI 仍然存在過度診斷糖尿病的風險。舉例來說，如果 CGM 顯示的 GMI 為 6.5%（達到糖尿病診斷標準），患者實際的實驗室 HbA1c 只有 6.4%。進一步來看，即使當前的 GMI 達到 6.6%，其實際對應的 HbA1c 也是 6.5%。這顯示了當前 GMI 在兩端的錯位現象。
這與新的 updated GMI (uGMI) 相比有何不同？ Updated GMI 在糖尿病前期的範圍內，與實際 A1c 的吻合度要緊密得多。當 uGMI 為 5.6% 時，對應的 HbA1c 為 5.7%；當 uGMI 為 5.7% 時，對應的 HbA1c 為 5.8%。兩者的差異僅有 0.1%。而在糖尿病的範圍內（6.5%），uGMI 與實際 HbA1c 則是完全一致的，**uGMI 6.5% 精準對應 HbA1c 6.5%。**我也在畫面上附上了對應的 millimole per mole 單位供大家參考。
TIR 與 TITR 在正常血糖評估中的效力差異
對於在座可能心想：「我其實不常用 GMI，我比較想知道 TIR (目標範圍內時間) 和 TITR (嚴格目標範圍內時間) 的表現」的聽眾，請先別走，重點馬上來了。
當我們探討 TIR (Time in Range) 時，我們發現在糖尿病前期與正常血糖範圍內，會出現一種「高原效應 (plateau effect)」。如果你只是想把患者的 A1c 控制在 7% 左右，看 TIR 是完全沒問題的；但當你想要進一步將血糖降至「正常血糖範圍」時，TIR 就顯得相當無用了。**從圖表的藍色數據線可以看出，在 HbA1c 5.0% 到 7.0% 的區間內，TIR 幾乎都維持在 90% 以上的高檔，**整體的差異僅有 6%。
這與 TITR (Time in Tight Range, 嚴格目標範圍內時間) 相比又如何呢？ TITR 的表現實際上令人印象深刻得多。**在圖表的紅色數據線中，隨著 HbA1c 升高，TITR 呈現明顯且陡峭的下降趨勢，**你可以看到在 TITR 的數據變化幅度高達 32%，這與 TIR 那微小的變化截然不同。換句話說，TITR 能夠敏銳反映血糖變化，你不會在 TITR 看到 TIR 那種遲鈍的高原效應。
指標綜合比較與臨床結論
如果我們把整個故事串聯起來： 在糖尿病前期的切點上，當 A1c 為 5.7% 時，目前的 GMI 會顯示出很大的落差（GMI 數值會來到 6.0%）；而 uGMI 則非常接近，落在 5.6%，所以兩者大致相似。 當我們來到 6.5% 的切點時，差異變得非常小：實驗室 A1c 為 6.5% 時，目前的 GMI 會是 6.6%，而 updated GMI 則會完全相同（6.5%）。
最後，如果我們以 A1c、GMI 和 uGMI 為基準來檢視對應的 TITR 數值，值得注意的是，由於 TIR 在這個範圍內沒有鑑別度，所以在此階段的分析中被排除。
總結本研究的核心結論：
- 當前的 GMI 無法真實反映正常血糖狀態，並且會過度診斷糖尿病前期，在較小程度上也會過度診斷糖尿病。
- 更新版的 uGMI 在診斷糖尿病前期與糖尿病時，比當前的 GMI 更加準確，因為它與真實的 HbA1c 更加吻合。
- TIR 不是評估正常血糖的有用指標，在臨床評估上應該被 TITR 取代。 4. 在確保血糖變異係數 (CV) < 20% 的前提下，TITR 可以用來區分不同的臨床狀態：
- 正常血糖 (Normoglycaemia)：TITR > 92%
- 糖尿病前期 (Prediabetes)：TITR ≤ 92% 且 > 60%
- 糖尿病 (Diabetes)：TITR ≤ 60%
感謝各位的聆聽。開放提問。
附錄：關於 Zimislecel (VX-880) 第1型糖尿病細胞療法臨床進展
(註：以下內容為會議中所提供之另一主題簡報，主講人為 Trevor W. Reichman 醫師)
利益衝突聲明 (Disclosures) Trevor W. Reichman 醫師擔任 Vertex Pharmaceuticals (Vertex) 的研究主持人，並收取 Vertex 與 Novo Nordisk 的顧問費，以及接受 Vertex 的會議出席與差旅贊助。
Zimislecel (VX-880) 療法概述 Zimislecel 是一種正處於臨床開發階段的胰島細胞療法，專門針對併發反覆嚴重低血糖的第1型糖尿病 (T1D) 患者。
FORWARD 臨床研究 (VX-880-101) 進度 目前 Phase 1/2 試驗的收案已經完成，並正在進行 Phase 3 試驗。