評估基於連續血糖監測的胰島素劑量指引系統：單臂可行性研究

主持人：我們邀請到盧比安納（Ljubljana）成人內分泌科主任 Andrej Janeš 教授。他將與我們探討「評估基於連續血糖監測（CGM）的胰島素劑量指引系統在第一型與第二型糖尿病患者的應用：單臂可行性研究」。

主席女士、先生們，非常榮幸能進行這場演講。感謝科學委員會的邀請。在此先聲明我與本研究及試驗相關的利益衝突。

糖尿病科技的發展與瓶頸

胰島素至今依然不可或缺，第一型糖尿病（Type 1 diabetes）患者需要終身使用；而在第二型糖尿病（Type 2 diabetes）中，我們則是透過添加胰島素來補充逐漸衰退的胰島素分泌功能。胰島素至今仍是唯一一項因其發現而獲頒諾貝爾獎的藥物。

目前，科技絕對是治療第一型糖尿病的黃金標準。然而，在過去十年間（2010 至 2018 年），我們觀察到所謂的「科技悖論（technology paradox）」：雖然胰島素幫浦與感測器的使用量顯著增加，但根據第一型糖尿病登錄資料顯示，患者的糖化血色素（HbA1c）反而惡化了。直到胰島素給藥變得自動化之後，我們才看到 HbA1c 下降了 0.3%。

但在第二型糖尿病中，情況稍微複雜一些。我們通常從基礎胰島素（basal insulin）開始治療，而且往往在 HbA1c 已經很高、相當晚期時才引入胰島素。我們在東歐進行的一項研究指出了背後的原因：這不僅僅是因為擔心高血糖或體重增加，主要還包含了心理壓力與疾病負擔——患者不知道該如何測量、如何滴定劑量，以及如何在日常生活中應對。

因此，儘管現今科技發達，最近的報告指出，大多數患者仍在使用每日多次注射（Multiple daily injections, MDI）。這意味著患者每天必須做出無數次決策。這不僅帶來了情緒上的壓力，也導致了較低的治療依從性。這種決策疲勞（decision fatigue）會延遲治療的強化，是我們必須克服的難題。

從快照數據到連續性智能輔助

我認為我們需要進行典範轉移（paradigm shift），從過去「偶發性的門診回診」轉向「連續性的智能輔助（continuous intelligence）」。我們必須改變過去被動、依賴快照式數據（snapshot data-driven）的調整方式，轉而使用連續性、由人工智慧驅動的治療調整（continuous AI-driven treatment adjustment）。

目前我們已經具備實現這項目標的技術，且這些可能性已在眾多試驗中得到驗證。其背後的方法非常簡單：這是一個胰島素劑量決策支援系統（insulin dosing decision support system）。參與者的數據會流入演算法中，演算法會在需要時提供每日的安全防護建議（safety guard recommendations），或者提供每週的劑量滴定建議。這些建議會透過應用程式（App）傳達給患者，讓參與者自行決定是否採納；同時，醫療服務提供者（HCPs）也能查看所有數據。整個系統對患者非常友善且實用。只需在螢幕上輸入血糖值和即將攝取的餐點，就能使用餐前劑量計算機（bolus calculator），使用起來非常順手。

modiDoseGuide 系統試驗設計

在我們的試驗中，我們試圖評估這套名為 modiDoseGuide 系統在接受胰島素注射的糖尿病患者中的應用。這是一項概念驗證（proof of concept）、前瞻性、開放標籤的單臂研究，介入期為十週。

我們將患者分為三組，每組 15 人：

1. 僅使用基礎胰島素的第二型糖尿病患者
2. 使用每日多次注射（MDI）的第二型糖尿病患者
3. 使用每日多次注射（MDI）的第一型糖尿病患者

研究包含兩週的導入期（run-in period），接著是十週的介入期。在介入期間，系統會透過 App 提供每週的胰島素劑量建議，並由連續的演算法安全防護機制在背後支援，整個過程完全沒有醫師的介入。

本研究的主要目標是評估 modiDoseGuide 系統的安全性。主要終點（primary endpoint）是連續血糖監測（CGM）數值低於 54 mg/dL（即 3.0 mmol/L）的百分比，這是一個具備臨床意義的區間。次要終點則包括：時間高於 250 mg/dL 的百分比，以及低於 54 mg/dL 的低血糖事件發生頻率。此外，我們也設定了一些探索性終點，例如各項血糖指標（glucometrics）、總胰島素劑量，以及患者對這項重要工具的感受與評價。

在收案條件方面，對象為成年的第一型與第二型糖尿病患者，根據分組使用基礎-餐前（basal-bolus）或僅使用基礎胰島素。我們不允許使用 NPH 胰島素，而是使用第二代基礎胰島素，也不允許使用預混型胰島素（insulin mixtures）。患者必須願意使用感測器，擁有並會查看智慧型手機，且熟悉設備操作。我們排除了患有嚴重糖尿病併發症的患者，因為在這些患者身上滴定胰島素較為困難，且血糖下降過快可能會對眼部疾病造成不良後果；同時，我們也排除了患有低血糖無覺察（hypoglycemia unawareness）的患者。

試驗結果：安全性、血糖控制與依從性

意向性治療（Intention to treat）的結果顯示，主要安全性指標令人相當放心。與導入期相比，在感測器使用的最後兩週，低於 54 mg/dL 的低血糖百分比顯著下降。所有作為次要終點的參數也都呈現一致的改善，這再次證明主要與次要終點皆成功達成。更令人振奮的是，無論患者背後使用的是哪種療法（第二型的僅基礎胰島素或 MDI，或是第一型患者），我們都能看到整體治療的改善。

在糖化血色素方面，HbA1c 平均降低了近 0.4%。而對於初始 HbA1c 高於 8% 的患者，我們看到了更好的降幅，幾乎降低了 0.9%。我們也分析了在研究初期（導入期）目標範圍內時間（Time in Range, TIR）低於 70% 的患者；在觀察期的最後兩週，當他們使用 modiDoseGuide 系統後，其 TIR 改善了 7.5%。

非常重要的一點是，患者必須遵循系統的指引。數據顯示，患者對於基礎與餐前胰島素建議的依從性非常高，他們確實緊跟著這項科技的指示。最後，我們也觀察了基礎胰島素劑量的變化百分比。讓我感到高興的是，基礎胰島素的劑量並沒有太大的改變。在斯洛維尼亞，我們非常謹慎地監控患者，以確保他們不會被過度施打基礎胰島素（over-basalinized），因此能看到這樣的數據非常重要。

我們也進行了符合計畫書（per protocol）分析，這對於分析那些有至少 50% 有效天數的患者很重要。這代表他們必須在將近 70% 的時間內配戴感測器以產生數據，並且至少有 50% 的基礎與餐前注射是完全依照建議計畫執行的。如果患者嚴格遵守這些建議，在符合計畫書的族群中，其 TIR 的改善幅度甚至高達 9.5%。

參與者的滿意度非常驚人。在研究結束後，所有人都希望繼續保留這套設備。他們表示這讓糖尿病管理變得非常容易，他們喜歡這些劑量調整，並且感到無比的安全。

糖尿病照護的未來展望與結論

你覺得班廷博士（Dr. Banting）看到糖尿病照護有如此巨大的進步會怎麼說？我認為我們在第二型糖尿病的治療上已經走過了漫長的道路，從過去簡單的「治療達標（treat to target）」試驗，到現在我們擁有了許多選擇與不同的胰島素。每週一次的長效胰島素即將問世，我們絕對會看到在第二型糖尿病中出現「兩顆藥丸、一針注射」的組合療法。

當然，現代的閉環系統（closed loop technology）已是第一型糖尿病的標準配備。我非常欣賞在最近一次的美國糖尿病學會（ADA）會議上，那些頂尖學者對於糖尿病照護未來的討論。他們指出，我們將在第二型糖尿病看到新的治療模式：更多每週一次的胰島素搭配複合藥物，並在需要時調整餐前胰島素。而面對這些複雜的療程，患者將會需要演算法的輔助。他們需要感測器與演算法來確保安全性，從而真正改善治療效果。

讓我來做個總結：

• 頻繁且由演算法驅動的介入可以改善血糖控制。
• 安全性指標在各個端點上皆達到了預先定義的非劣性（non-inferiority）。
• 對於注射使用者而言，直接的胰島素劑量滴定是可行且安全的。
• 如果嚴格遵守試驗計畫，TIR 的改善會更顯著，且這並未增加低血糖的風險。
• 參與者對此非常滿意。

我認為，這些臨床數據強烈支持將這種針對胰島素治療患者的演算法推廣至更廣泛的應用。最後，我要感謝 Melita，沒有妳，我們不可能撐過整個夏天並看完所有患者；當然也要感謝出色的 DreamAT 團隊給予我們這個機會。非常感謝大家。