Menstrual Cycle-Related Insulin Requirement Changes Are Independent of Menstrual Symptoms and PMDD in Women with Type 1 Diabetes Using an AHCL System

講者：Eri Takagi，Juntendo University Graduate School of Medicine, Department of Metabolism & Endocrinology, Japan
共同作者包括 Hideyoshi Kaga、Ryoki Mori、Shohei Fujikawa、Haruki Nagashima、Toshiki Kogai、Mami Koshibu、Junko Sato、Fuki Ikeda、Yoshifumi Tamura、Hirotaka Watada。
利益衝突揭露：無需揭露的利益衝突。

研究背景：第一型糖尿病女性在黃體期的胰島素需求與血糖惡化

在第一型糖尿病女性中，月經週期不同階段會影響血糖控制與胰島素需求。既有臨床觀察顯示，黃體期（luteal phase）常伴隨胰島素需求增加與血糖控制變差。可能機轉包括：

progesterone 相關的 insulin sensitivity 變化：黃體期 progesterone 上升，可能降低胰島素敏感性。
食物攝取增加：部分女性在經前或黃體期有 cravings、食慾增加，進而增加碳水化合物攝取。
月經相關症狀本身：如腹脹、疲倦、情緒變化、食慾渴望等，可能與行為改變或壓力反應有關。

相關背景文獻包括 Tatulashvili S 等人在 Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2022 年發表的研究，支持第一型糖尿病女性在黃體期可能出現 insulin requirements 上升與 glycemic control worsening。

然而，真正造成黃體期血糖控制惡化的因素仍不清楚。換言之，臨床上看到的胰島素需求上升，究竟主要是因為吃得更多、月經症狀導致生活型態改變，還是因為荷爾蒙造成的生理性 insulin sensitivity 下降，仍需要更精確的資料分析。

本研究特別聚焦在使用 advanced hybrid closed-loop（AHCL）/ automated insulin delivery（AID）system 的族群，因為這類系統能自動調整 basal insulin、提供 auto-correction bolus，理論上可部分緩衝週期性血糖波動。但即使在 AHCL 介入下，月經週期是否仍會造成胰島素需求與 CGM 指標變化，是本研究的核心問題。

研究目的：量化月經週期相關代謝變化，並檢驗其與症狀及 PMDD 的關聯

本研究的主要目的，是在使用 MiniMed 780G 的第一型糖尿病女性中，量化月經週期不同階段的：

insulin delivery parameters
CGM-derived metrics
carbohydrate intake

並進一步檢驗這些代謝變化是否與：

月經症狀嚴重度
PMDD（premenstrual dysphoric disorder，經前不悅症）狀態

有關。

換言之，研究者想回答兩個層次的問題：

黃體期是否真的需要更多胰島素、血糖是否更差？
這些變化是否能由主觀月經症狀或 PMDD 解釋？

研究目的可分為 primary aim 與 secondary aim：primary aim 偏向 physiology & behavior，量化 insulin delivery、CGM metrics 與 carbohydrate intake 的 phase-related differences；secondary aim 則是 symptom burden，分析 mMDQ 症狀分數與 PMDD status 是否與代謝波動相關。

方法：月經週期分期、資料品質門檻與收集指標

研究將月經週期分成兩個分析區間：

濾泡期（follicular phase）：從月經開始算起第 1 到第 7 天。
黃體期（luteal phase）：下一次月經開始前的 7 天，也就是 days −7 to −1。

每一個月經週期若要納入分析，必須在各自階段中有足夠有效資料。納入條件包括：

每個 phase 至少有 2 天以上有效資料。
MiniMed 780G 的 SmartGuard 使用率需達 70% 以上。

資料來源包括 CareLink™ 系統，追蹤 total daily dose（TDD）、basal insulin、bolus insulin、auto-correction bolus、time in range（TIR）、time above range（TAR）、time below range（TBR）等指標。

胰島素輸注參數包括：

TDD（total daily dose）
basal insulin
total bolus
meal bolus
auto-correction bolus

血糖指標則包括：

TIR
TAR
TBR

同時也記錄 carbohydrate intake，以評估黃體期胰島素需求增加是否只是因為碳水化合物攝取增加所致。

月經症狀評估方面，使用：

Japanese version of modified Menstrual Distress Questionnaire（mMDQ）
PMDD rating scale / PMDD Assessment Scale

mMDQ 用於量化月經相關症狀的嚴重度；PMDD assessment 則用於判定是否符合 PMDD 狀態。

mMDQ 是 validated questionnaire，用於評估多個面向的月經相關症狀，分數越高代表 symptom burden 越重。

研究對象：使用 MiniMed 780G 的停經前第一型糖尿病女性

研究最初納入的是 18 歲以上、使用 MiniMed 780G 至少 3 個月的第一型糖尿病女性。排除條件包括：

使用 hormonal therapy 或 hormonal contraception
懷孕
停經
資料缺漏

最初篩選池為 31 位停經前、使用 MiniMed 780G 的第一型糖尿病女性；排除 hormonal contraception/therapy 11 位、pregnancy 1 位、menopause 1 位、missing data 3 位後，最終納入 15 位參與者。

最終分析包含 15 位參與者。
總共分析 80 個月經週期，每位參與者貢獻 1 到 10 個週期不等。

基線特徵與裝置設定

參與者整體而言是年輕至中年成人女性，平均糖尿病病程約 15 年，HbA1c 約 7.1%。MiniMed 780G 使用時間平均約 30 個月，代表多數受試者已不是剛開始使用 AHCL system 的新手。

更精確的基線資料為：平均年齡 32.6 ± 10.0 歲，體重 61.2 ± 7.5 kg，BMI 23.5 ± 2.7 kg/m²。

裝置設定方面：

active insulin time 約設定為 3 小時
glucose target 約為 100 mg/dL

這些設定反映出研究對象使用的是較積極的 MiniMed 780G AHCL 模式。

統計分析：以 linear mixed-effects model 比較不同月經階段

為了比較濾泡期與黃體期的差異，研究採用 linear mixed-effects model。

模型設計為：

menstrual phase 作為 fixed effect
participant 與 menstrual cycle 作為 random effects

這樣的分析方式可以處理同一位參與者可能貢獻多個月經週期資料的情況，也能降低個體差異對結果的影響。

在症狀關聯分析中，研究者以每位參與者的 luteal-to-follicular ratio 進行分析，也就是比較黃體期相對於濾泡期的變化幅度，並檢驗這些變化是否與 mMDQ 分數或 PMDD 狀態相關。

結果一：黃體期所有主要胰島素輸注指標均上升

首先比較濾泡期與黃體期的 insulin delivery。結果顯示，黃體期所有胰島素輸注相關參數均顯著增加，包括：

TDD
basal insulin
total bolus
auto-correction bolus
meal bolus

具體數值如下：TDD 從濾泡期 45.1 U 上升至黃體期 49.2 U，增加 4.1 U（p<0.001）；total basal dose 從 17.0 U 增至 18.0 U，增加 1.0 U（p=0.007）；total bolus dose 從 28.0 U 增至 31.0 U，增加 3.0 U（p=0.001）；auto-correction dose 從 6.1 U 增至 7.2 U，增加 1.1 U（p=0.003）；meal bolus dose 從 21.9 U 增至 23.9 U，增加 2.0 U（p=0.014）。

這代表即使在 AHCL 系統中，系統與使用者共同造成的胰島素總輸注量仍會在黃體期增加。其中 basal 與 auto-correction 上升尤其重要，因為這些較能反映系統對背景血糖升高與 insulin requirement 增加的反應；meal bolus 上升則可能同時受到實際碳水攝取、使用者輸入行為與預期性加量影響。

結果二：黃體期 TIR 下降、嚴重高血糖時間增加，TBR 未明顯惡化

CGM 指標也顯示黃體期血糖控制變差。主要表現為：

TIR 顯著下降
TAR level 2 顯著上升
TBR 沒有顯著改變

在 CGM range 定義上，TIR 為 70–180 mg/dL；TAR level 1 為 181–250 mg/dL；TAR level 2 為 >250 mg/dL；TBR level 1 為 54–69 mg/dL；TBR level 2 為 <54 mg/dL。

數值上，TIR 從濾泡期 72.9% 降至黃體期 70.0%（p=0.006）；TAR level 2 從 5.1% 增至 6.9%（p=0.003）。TAR level 1 約從 19.4% 增至 20.9%，TBR 則統計上未改變；TBR level 1 約為 2.0% 與 1.7%。

這個結果說明，黃體期的問題主要是高血糖增加，尤其是較高程度的高血糖（>250 mg/dL）增加，而不是低血糖增加。換句話說，AHCL 系統在黃體期似乎沒有造成低血糖風險上升，但也沒有完全抵銷高血糖惡化。

結果三：碳水攝取增加，但調整後多數差異仍存在

由於黃體期 carbohydrate intake 也增加，研究者進一步調整 carbohydrate intake，以釐清胰島素需求增加與血糖惡化是否只是因為吃得更多。

調整後結果顯示，黃體期仍有：

TIR 顯著較低
TAR level 2 顯著較高
TDD 顯著較高
basal insulin 顯著較高
total bolus 顯著較高
auto-correction bolus 顯著較高

但 meal bolus 的差異不再顯著。

調整 carbohydrate intake 後仍顯著的項目包括：lower TIR（p=0.018）、higher TAR level 2（p=0.013）、higher TDD（p<0.001）、higher total basal dose（p=0.011）、higher total bolus dose（p=0.001）、higher auto-correction dose（p=0.001）。meal bolus dose 則失去顯著性（p=0.292）。

這是整個研究的重要轉折。若黃體期胰島素需求上升完全由飲食增加解釋，那麼調整 carbohydrate intake 後，胰島素輸注與 CGM 差異應大幅消失。然而，TDD、basal、auto-correction 與 CGM 惡化仍然存在，代表黃體期的代謝變化不只是 diet-driven。

meal bolus 在調整後不再顯著，則提示 meal bolus 的增加可能較多受到 carbohydrate intake 或使用者餐前輸入行為影響；相對地，basal 與 auto-correction 的持續上升，更支持黃體期存在生理性 insulin requirement increase，可能與 insulin sensitivity 下降有關。

結果四：月經症狀嚴重度與 PMDD 不能解釋代謝變化

接著研究者分析 menstrual symptoms 與 metabolic parameters 的關聯。以 mMDQ 分數代表月經症狀嚴重度，並以 PMDD assessment 判定是否有 PMDD。

結果顯示：

mMDQ 分數與任何 metabolic parameters 都沒有顯著相關。
有 PMDD 與無 PMDD 的女性，在黃體期相對濾泡期的代謝變化上沒有顯著差異。

PMDD 組為 5 人，non-PMDD 組為 10 人；mMDQ scores 與 luteal/follicular ratios 在 TIR、TDD、basal、bolus、auto-correction 等指標間均無顯著相關，且 PMDD 與 non-PMDD 之間的 TIR 或 insulin parameter phase changes 皆無顯著差異（all p>0.05）。

這表示主觀症狀負擔較重，並不代表黃體期胰島素需求增加更多；有 PMDD，也不代表 CGM 或 insulin delivery 的月經週期相關變化更明顯。

此結果相當重要，因為臨床上常直覺認為「症狀越嚴重，代謝波動越大」。但本研究資料並不支持這個假設。月經症狀可能反映的是中樞神經系統對荷爾蒙波動的敏感性，而不是單純反映 progesterone 濃度或周邊 insulin sensitivity 的程度。

討論：AHCL 仍可能跟不上快速荷爾蒙變化

本研究觀察到，黃體期 TIR 下降、TAR 增加，且胰島素需求上升。即使使用 MiniMed 780G 這類 advanced hybrid closed-loop system，黃體期仍出現 modest deterioration in glycemic control。

一個可能解釋是：AHCL algorithm 對月經週期中快速變化的荷爾蒙環境反應仍有延遲。系統可以根據感測到的血糖變化調整 basal 或提供 auto-correction，但若 insulin sensitivity 在短時間內下降，演算法可能需要一段時間才會透過回饋機制增加 insulin delivery，因此在黃體期初期或變化較快的時段，仍可能出現高血糖增加。

第二個重點是，調整 carbohydrate intake 後胰島素需求增加仍持續存在。這支持黃體期增加的 insulin requirement 並非完全由飲食造成，而可能反映生理性 insulin sensitivity 下降。尤其是 basal insulin 與 auto-correction bolus 仍顯著增加，強化了「外周代謝需求改變」的可能性。

第三個重點是，月經症狀與 PMDD 不足以預測代謝變化。症狀嚴重度可能與中樞神經系統對荷爾蒙波動的敏感性較相關，而非直接代表周邊 glucose metabolism 的變化。因此，不能只依據患者是否有明顯 PMS/PMDD 症狀，來判斷是否需要調整糖尿病管理策略。

臨床意義：第一型糖尿病女性的照護需納入月經週期因素

本研究的臨床訊息是：在停經前第一型糖尿病女性，即使使用 AHCL therapy，仍應將月經週期階段納入糖尿病管理考量。

黃體期可能需要：

更密切觀察 CGM trend
注意 TIR 下降與 TAR level 2 增加
評估是否有週期性 insulin requirement increase
不應只依據主觀症狀或 PMDD 來決定是否需要調整治療

更進一步，這些發現也支持未來開發 cycle-aware closed-loop algorithms。也就是說，未來的 AID/AHCL 系統若能整合月經週期資訊，預測黃體期 insulin sensitivity 下降，可能比單純依賴即時血糖回饋更能預防高血糖。

現場提問：碳水輸入是否準確？

現場有與會者提問：研究中的 carbohydrate entry 是否可靠？是否可能有些參與者已經注意到自己在黃體期需要更多胰島素，因此刻意高估碳水化合物，藉此讓系統給出更多 meal bolus？若是如此，觀察到的 carbohydrate intake 或 meal bolus 增加，可能部分反映的是使用者輸入行為，而不一定是真正吃得更多。

研究者回應，這確實是可能的。由於本研究是 retrospective study，無法完全區分「真正的 meal bolus」與其他 bolus 行為，也無法完全確認每次 carbohydrate entry 的準確性。

提問者進一步指出，即使調整 carbohydrate intake 後仍看到差異，這種輸入不確定性仍可能影響估計，甚至可能掩蓋真實差異的幅度。這也凸顯 retrospective CareLink data 分析在解讀 meal bolus 與 carbohydrate intake 時的限制。

致謝與經費來源

研究團隊感謝所有參與研究的患者提供時間、合作與寶貴資料，也感謝 Juntendo University 的指導者、共同作者、同事與臨床團隊。

研究經費由 Manpei Suzuki Diabetes Foundation 支持。

Take-home Summary

第一型糖尿病女性即使使用 MiniMed 780G AHCL system，黃體期仍會出現 insulin demand 增加與 glycemic control modest deterioration。
黃體期相較濾泡期，TDD、basal insulin、total bolus、auto-correction bolus、meal bolus 均增加。
CGM 顯示黃體期 TIR 下降、TAR level 2 增加，但 TBR 未顯著增加。
調整 carbohydrate intake 後，TIR、TAR level 2、TDD、basal、total bolus、auto-correction 的差異仍存在；只有 meal bolus 差異失去顯著性。
這表示黃體期胰島素需求增加不只是因為吃得更多，可能與 insulin sensitivity 下降有關。
mMDQ 症狀嚴重度與 PMDD 狀態都不能解釋這些代謝變化。
臨床上不應只依賴月經症狀來判斷是否有週期性血糖惡化；月經週期本身應納入第一型糖尿病女性的治療評估。
未來 AID/AHCL 系統可考慮發展 cycle-aware closed-loop algorithms，讓演算法能預測並主動因應月經週期相關的 insulin requirement changes。