Differential Association of Clinical and Biochemical Factors in Diabetic Retinopathy and Age-Related Macular Degeneration in Type 1 and 2 Diabetes

前一場演講問答精要（David Nathan 與講者 David）

在進入本場主題前，前一場關於糖尿病視網膜病變（Diabetic Retinopathy, DR）與血糖控制的討論中，波士頓的 David Nathan 教授提出了一項關鍵質疑。他指出，由於該研究缺乏安慰劑組，且兩組皆為活性對照組（Active Comparators），兩組患者皆經歷了顯著的血糖改善，這限制了對某些因果關係的探討。

此外，Nathan 教授提到美國食品藥物管理局（FDA）在標籤上曾警告，快速降低血糖可能會增加視網膜病變惡化的風險。講者 David 回應，雖然缺乏安慰劑組，但該研究涵蓋了極寬廣的糖化血色素（HbA1c）變化範圍（部分患者 HbA1c 降幅高達 2%），在如此寬廣的譜系中並未觀察到顯著的視網膜病變惡化關聯。

針對 Nathan 教授詢問是否觀察到非動脈性前部缺血性視神經病變（Non-arteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy, NAION）等罕見眼科不良事件，講者表示在該樣本量下並未觀察到此類罕見病例。

導言與研究背景

老年性黃斑部病變（Age-Related Macular Degeneration, AMD）是一種後天性的視網膜退化性疾病。其早期最典型的臨床特徵為脈絡膜疣（Drusen），即視網膜中黃色的細胞外物質堆積。隨著病程進展，可能惡化為晚期的地理狀萎縮（Geographic Atrophy, GA）或新生血管性黃斑部病變（Neovascular AMD），進而導致嚴重的視力受損。

Slides 延伸補充：根據 AREDS（年齡相關性眼疾研究）的臨床分期，AMD 可分為：

早期（Early AMD）：數個小型 drusen 或少數中型 drusen。

中期（Intermediate AMD）：許多中型 drusen，或至少一個大型 drusen，或未波及黃斑部中心的地理狀萎縮。

晚期非新生血管性（Advanced non-neovascular AMD）：許多 drusen 且地理狀萎縮已波及黃斑部中心。

晚期新生血管性（Advanced neovascular AMD）：出現脈絡膜新生血管（Choroidal Neovascularization, CNV）。 AMD 是 70 歲以上人群視力喪失最常見的原因。

糖尿病視網膜病變（DR）與 AMD 皆為常見且威脅視力的眼科疾病。隨著全球人口老化與糖尿病盛行率攀升，這兩種疾病的全球負擔預計將急劇增加。預估到 2040 年，全球糖尿病患者將超過 6 億人，其中 DR 患者將超過 2 億人；而全球 AMD 患者也預計在 2040 年達到近 3 億人。因此，針對早期 AMD 與 DR 開發新型治療方法，是當前高齡化社會中亟待解決的醫療需求。

為了尋找對抗視網膜病變的內源性保護因子，研究團隊長期針對罹患第 1 型糖尿病（Type 1 Diabetes, T1D）長達 50 年以上的患者進行「Joslin 50年獎章獲得者研究」（50-Year Joslin Medalist Study）。對這些 Medalists 的橫斷面眼科評估顯示，有將近一半的患者並未發展至晚期或增殖性糖尿病視網膜病變（Proliferative Diabetic Retinopathy, PDR）。

Medalists 的 DR 嚴重程度呈現獨特的雙峰分布（Bimodal Distribution），其中超過 40% 的患者僅有「無到輕度」的 DR。長期追蹤研究更發現，這些僅有輕微病變的患者，其 DR 皆是在發病的前 20 年內發生，之後的 30 至 40 年間病情便完全停滯、不再進展。這項臨床證據強烈暗示，某些個體體內存在著能阻止視網膜病變惡化的保護性因子。

然而，過去探討糖尿病與 AMD 之間關係的流行病學研究結果相當分歧：

部分研究（如 Beaver Dam Eye Study、Blue Mountain Eye Study、EUREYE、AREDS 等）指出糖尿病患者罹患 AMD 的風險顯著增加。
另一部分研究（如 Framingham Eye Study 等）則認為糖尿病並非 AMD 的危險因子，兩者無顯著關聯。

最重要的是，過去的研究大多聚焦於第 2 型糖尿病（Type 2 Diabetes, T2D）與 AMD 的關係，極少評估第 1 型糖尿病或 DR 嚴重程度與 AMD 的關聯。因此，臨床上對於 AMD 與 DR 的共存究竟會產生累積性的損害，還是存在某種相互保護的效應，仍知之甚少。

研究目的與方法

本研究旨在探討第 1 型與第 2 型糖尿病患者中，與 AMD 的存在以及 DR 嚴重程度相關的臨床與生化特徵。

研究團隊採用數位眼底照相，並由兩位獨立評分員根據 ETDRS 標準評估 DR 嚴重程度，並依據 AREDS 系統將 AMD 分為 Level 1（早期）至 Level 4（晚期）。若兩位評分員意見不一致，則由第三位評分員進行最終裁決。

本研究共納入三個不同的患者隊列進行分析：

Joslin Medalists 隊列（極長病程之第 1 型糖尿病， $N = 582$ ）
較短病程之第 1 型糖尿病隊列（來自 Beetham 眼科研究所，年齡 $> 55$ 歲， $N = 1,413$ ）
第 2 型糖尿病隊列（來自 Beetham 眼科研究所， $N = 3,923$ ）

Slides 延伸補充：三個隊列的基線特徵如下：

Joslin Medalists：平均年齡 64.7 歲，糖尿病病程平均 54.0 年，平均 HbA1c 7.2%。無或輕度 NPDR 佔 43.1%，PDR 佔 41.6%。

BEI T1D 隊列：平均年齡 65.0 歲，糖尿病病程平均 42.4 年，平均 HbA1c 7.6%。無或輕度 NPDR 佔 46.0%，PDR 佔 35.1%。

BEI T2D 隊列：平均年齡 73.9 歲，糖尿病病程中位數 19.5 年，平均 HbA1c 7.4%。無或輕度 NPDR 佔 77.6%，PDR 僅佔 8.9%。如預期，第 2 型糖尿病組的診斷年齡與 BMI 顯著高於第 1 型糖尿病組，且其無或輕度 DR 的比例也顯著較高。

研究結果

1. AMD 與 DR 嚴重程度的「反比關係」（Inverse Association）

在 Joslin Medalists 隊列（共分析 1,163 隻眼睛）中，研究發現 DR 嚴重程度與 AMD 的存在呈現顯著的反比關係：

無到輕度 DR 組：AMD 盛行率為 23.4%
中度到重度 DR 組：AMD 盛行率為 18.6%
增殖性 DR（PDR）組：AMD 盛行率僅為 7.9%（ $P < 0.0001$ ）

隨著 DR 嚴重程度增加，早期 AMD 的比例逐漸減少。同樣地，在無到輕度 DR 的眼睛中，進展至較晚期 AMD 的比例也高於 PDR 組。值得注意的是，在 Medalists 隊列中，沒有任何一隻眼睛出現新生血管性（濕性）AMD。

在 較短病程之第 1 型糖尿病隊列（年齡 $> 55$ 歲）中，同樣觀察到這種顯著的反比關係。此外，該隊列中患有 AMD 的患者，其發生糖尿病黃斑部水腫（Diabetic Macular Edema, DME）的歷史比例也顯著較低：

無 AMD 跡象者：DME 歷史比例為 16.7%
合併有 AMD 者：DME 歷史比例僅為 7.6%

在 第 2 型糖尿病隊列 中，橫斷面眼科評估同樣證實了此一反比關係：

無到輕度 NPDR 組：AMD 盛行率為 3.1%
中度到重度 NPDR 組：AMD 盛行率為 2.1%
PDR 組：AMD 盛行率僅為 1.2%（ $P = 0.05$ ）
同樣地，合併有 AMD 的 T2D 患者，其 DME 歷史比例（1.6%）也顯著低於無 AMD 者（3.1%， $P = 0.02$ ）。整體而言，T2D 隊列的 AMD 盛行率低於 T1D 隊列。

2. 多變量分析（Multivariable Analyses）

研究團隊進一步調整了與 AMD 及 DR 相關的臨床混雜因素（包括年齡、糖尿病病程、血脂、血壓、BMI、周邊神經病變等）：

在第 2 型糖尿病中：經多變量調整後，DR 嚴重程度與 AMD 的關聯性不再具有顯著統計學意義。在 T2D 中，高齡、較短的糖尿病病程以及較差的視力是與 AMD 存在獨立相關的因素。
在第 1 型糖尿病中：DR 嚴重程度與 AMD 的反比關係在多變量模型中依然保持高度顯著（ $P < 0.0001$ ）。此外，較長的糖尿病病程（ $P < 0.0001$ ）與高齡（ $P = 0.03$ ）與 AMD 呈正相關，而周邊神經病變（ $P = 0.003$ ）則與 AMD 呈負相關。

3. 生化指標與生物標記分析

為了釐清此反比關係背後的潛在機制，研究團隊針對多項生化與分子指標進行了深入分析：

發炎細胞激素（Inflammatory Cytokines）：在部分同時採集了血漿與玻璃體樣本的 Medalists 中（ $N = 108$ ），發現玻璃體與血漿中的發炎因子（IL-1 $\beta$ 、IFN- $\gamma$ 、IL-6、TNF- $\alpha$ ）濃度並無顯著相關性。這表明眼內的局部發炎微環境是獨立於全身性發炎的。在玻璃體中，TNF- $\alpha$ 濃度與 DR 嚴重程度呈顯著正相關（ $P = 0.03$ ），但與 AMD 的存在無關。
連續血糖監測（CGM）指標（ $N = 150$ ）：
- 高血糖時間（Time Above Range, TAR > 180 mg/dL）：與 PDR 的存在呈顯著正相關（ $P = 0.03$ ）。
- 低血糖時間（Time Below Range, TBR 54-70 mg/dL）：與 PDR 呈顯著負相關（ $P = 0.03$ ），但與 AMD 的存在呈顯著正相關（ $P = 0.045$ ）。這提示血糖波動對這兩種疾病有截然不同的影響，反覆的低血糖事件可能與 AMD 的風險增加有關。
胰島素敏感性（Insulin Sensitivity）：在 Medalists 中，估算的全身胰島素敏感性較低與 DR 嚴重程度增加相關，但在未調整的分析中，卻與 AMD 嚴重程度呈反比關係。
進階糖化終產物（Advanced Glycation End-products, AGEs）：在調整了 eGFR 與年齡後，血清中的 AGEs（包括 CML、CEL、MG-H1 的綜合指標）與 DR 嚴重程度呈正相關，但與 AMD 的存在呈顯著負相關。
周邊視網膜蛋白質體學（Proteomics of Peripheral Retina）：利用質譜儀分析 Medalists 的視網膜組織樣本，發現差異表達的蛋白質主要富集於糖解作用（Glycolysis）相關通路。
- AMD 的存在與 Glut3 和 PKM（丙酮酸激酶）的表達量增加顯著相關。
- 相反地，在未調整分析中，PDR 則與 Glut3 和 PKM 的表達量減少相關。這表明促進糖解作用與線粒體代謝的通路，可能對 DR 具有保護作用（減輕 DR 嚴重程度），但同時卻會增加 AMD 的發生風險。
視黃醇結合蛋白 3（Retinol-Binding Protein 3, RBP3）： RBP3 是一種由光感受器細胞分泌的神經視網膜蛋白，其在 PDR 與 AMD 中展現了完全相反的關聯性：
- 在 DR 研究中，RBP3 與 VEGF 的比值（RBP3/VEGF ratio）在免於進展至晚期 DR 的保護性視網膜中顯著升高；隨著 DR 惡化至 PDR，RBP3 表現量顯著下降（ $P = 0.002$ ）。
- 相反地，AMD 的存在與 RBP3 表現量增加顯著相關（與無 AMD 的糖尿病患者相比）。這表明 RBP3 可能在介導 AMD 與 PDR 之間的這種反向病理生理關係中扮演了關鍵角色。

結論

本研究證實，糖尿病黃斑部水腫（DME）以及其他與糖尿病視網膜病變（DR）相關的臨床和生化因素，與老年性黃斑部病變（AMD）的發生呈顯著的負相關（反比關係），此現象在第 1 型糖尿病患者中尤為突出。

未來需要更深入的研究來釐清 AMD 與 DR 之間的分子交互作用機制，以及這兩種病變在第 1 型與第 2 型糖尿病中的病理差異，這將有助於優化臨床上的血糖控制策略，以同時預防 AMD 與 DR 的進展。

現場問答（Q&A）

Q1：Arup Das 教授（新墨西哥大學） 您的研究非常出色地展示了 AMD 與糖尿病視網膜病變之間的反比關係。我的問題是，您是否觀察到 AMD 的嚴重程度（如早期、中期或地理狀萎縮）與視網膜病變嚴重程度之間也有相應的關係？

Dr. Ward Fickweiler： 是的，在 Medalists 隊列中我們確實看到了這種關係。在該隊列中我們沒有發現任何新生血管性 AMD，這與預期相符。當我們對 AMD 進行分級（從早期到晚期）時，無論是在早期還是晚期階段，這種與 DR 嚴重程度的反比關係模式都是一致存在的。在 Medalists 中，所有的晚期 AMD 病例皆為地理狀萎縮（Geographic Atrophy），而非新生血管性 AMD。

Arup Das 教授： 所以，這是否意味著你們正在尋找一個潛在的治療靶點？

Dr. Ward Fickweiler： 是的，這正是我們的下一步。我們已經開始著手研究其背後的分子機制，希望能找出介導這一臨床現象的關鍵因子。一旦釐清機制，這將可能成為同時治療早期 AMD 與早期 DR 的潛在藥物靶點。

座長補充： 理解這個機制至關重要。因為在臨床上，當 DR 進展到最嚴重的階段時，嚴重的晚期 AMD 反而變得極為罕見。如果能解開這個謎團，確實具有巨大的治療潛力。

Q2：Renu Kowluru 教授（Kresge 眼科研究所） 在這兩種疾病中，您是否觀察到不同類型的線粒體功能障礙（Mitochondrial Dysfunction）？我過去一直認為這兩種疾病在線粒體病理上是非常相似的。

Dr. Ward Fickweiler： 我們目前才剛開始探討這個領域。目前我們的研究主要集中在糖解作用（Glycolytic）的改變，但我們確實預期線粒體代謝也存在差異。雖然目前還無法確切指出是哪些特定的線粒體通路，但這兩種疾病在線粒體代謝微環境中很可能存在著截然不同的特徵，從而導致了我們所觀察到的這種反向關聯。

Take-home Summary

臨床反向關聯性：在第 1 型糖尿病患者中，糖尿病視網膜病變（DR）越嚴重，併發老年性黃斑部病變（AMD）的機率越低；反之，DR 較輕微或無病變者，其 AMD 盛行率顯著較高。此現象在多變量調整後依然顯著。
血糖波動的雙刃劍效應：CGM 數據顯示，高血糖（TAR）主要促進 PDR 進展，而反覆的低血糖事件（TBR 54-70 mg/dL）則與 AMD 的發生呈正相關。這提示在制定控糖目標時，需警惕過度嚴格控糖帶來的低血糖對黃斑部退化的潛在不利影響。
代謝通路的相反調控：視網膜蛋白質體學顯示，促進糖解作用（如 Glut3、PKM 上調）和神經保護蛋白 RBP3 的增加，雖然能保護視網膜免於惡化至增殖性病變（PDR），但卻可能增加黃斑部退化（AMD）的風險。這為未來「雙效調控」藥物的開發提供了新的思考維度。