懷孕與早發型第2型糖尿病的妊娠結果 (Pregnancy Outcomes in Early-Onset Type 2 Diabetes)
非常感謝大家的參與。有些人建議我們不應該只有一場關於糖尿病與懷孕的議程，我們應該安排更多相關內容。請將這些意見寫在你們的評估與回饋表中，我們會將其向上呈報。
我是 Helen Murphy，很高興能與 Eleanor Scott 教授及 Jannie Larsson 共同主持這場會議。通常 Yariv Yogev 也會與我們同在，但由於世界局勢的緣故，他今天無法出席，希望明年世界能變得更美好。接下來的議程將會非常有趣，我會先開場。我的語速會比較快，如果有聽不懂的地方，請隨時在最後提問。
今天我要稍微轉換一下話題。我通常談論的是科技與第1型糖尿病（Type 1 Diabetes），但今天我要探討的是**早發型第2型糖尿病（Early-onset Type 2 Diabetes, EOT2D）**女性的妊娠結果。我是東英吉利大學（UEA）的醫學教授，同時也擔任國家糖尿病妊娠稽核（NPID）的主席。在利益衝突聲明方面，我接受了國家健康與照顧研究機構（NIHR）的計畫支持，多年來我們也幾乎與所有設備製造商合作過，包含擔任 Medtronic 與 Ypsomed 的科學顧問，以及為 Abbott、Dexcom、Lilly 等公司擔任講者，他們支持我們為懷孕女性收集臨床證據。
什麼是早發型第2型糖尿病？
我們說的「早發型第2型糖尿病」是什麼意思？為什麼我要用這個聽起來有些笨拙的詞？我是刻意這麼用的，因為我想強調這並不正常，我們不應該將「40歲以下年輕女性罹患第2型糖尿病」的盛行率上升視為常態。
我們知道，在這個特定的族群中，無論是在臨床醫療服務、學術研究，還是臨床指引上，都存在著巨大的缺口。從我稍後將分享的英國數據中可以看出，這個族群的妊娠結果非常差。而我們目前還不知道的是，科技在支持這些女性方面究竟能發揮什麼具體作用。
從全球來看，早發型第2型糖尿病的盛行率正在快速上升。2013年全球盛行率為2.9%（約6,300萬人），到了2021年已攀升至3.8%（約2.6億人）。它最常影響的是歷史上資源匱乏的族群，包含女性、肥胖者，以及生活在最貧困社區的人。與早發型第2型糖尿病密切相關的，是一系列心血管危險因子的聚集，包括高血壓疾病、血脂異常，以及生理與心理健康的共病。
在所有早發型第2型糖尿病患者中，30歲前發病的女性在併發症與超額死亡風險方面承受著最高的負擔。我們看到，30歲前罹患早發型第2型的女性中，有80%在26歲時就會出現至少一種微血管併發症，這顯然對她們接受教育、工作以及家庭生活的能力造成了巨大的衝擊。
如果我們看死亡率差距（即損失的壽命年數），對於30歲以下被診斷出的女性，她們的預期壽命將減少16年。我們知道，在每一個年齡層中，罹患第2型糖尿病的女性損失的壽命都比男性多。但如果一位女性在我們的診所中於30歲前被診斷出來，她將減少16年的壽命；如果我們能將第2型糖尿病的發病時間延遲到50歲，死亡率差距將縮小為7年。雖然7年仍然無法令人接受，但總比16年好。
英國國家糖尿病妊娠稽核（NPID）數據分析
在英國，我們很幸運擁有國家糖尿病妊娠稽核（National Pregnancy in Diabetes Audit, NPID）。這是一項強制性的稽核，收集了所有婦產科診所中合併糖尿病的懷孕資訊。這項計畫旨在協助臨床團隊為懷孕的糖尿病女性提供更好的照護與結果。
透過這些超過十年的數據，我們可以看到，無論是合併第1型糖尿病的懷孕，還是合併早發型第2型糖尿病的懷孕，盛行率都在逐年上升。當然，正如我們多數人所知，這伴隨著妊娠糖尿病（Gestational Diabetes）發生人數前所未有的增加。
為了今天的演講，我擷取了2022年到2024年這三年期間的數據快照。在這三年中，我們看到有超過9,000例懷孕合併早發型第2型糖尿病，相比之下，合併第1型糖尿病的懷孕只有6,000例。具體來說，總懷孕數中，第2型糖尿病為9,785例，第1型為6,785例。這讓我們有非常龐大的數據量來妥善檢驗這個族群的妊娠結果。
我們學到了什麼？我們發現，目前在英國，60%的糖尿病妊娠合併的是早發型第2型糖尿病，而第1型糖尿病僅佔38%。這與過去15到20年的情況發生了巨大的反轉。
我們也知道，早發型第2型糖尿病患者更有可能屬於少數族裔，且有極高的比例生活在社會經濟剝奪的地區。如果我們以五等分位數（Quintiles）來看，生活在最貧困地區的早發型第2型糖尿病女性，其懷孕人數是生活在最不貧困地區的7倍。第1型糖尿病雖然也存在某種程度的社經地位梯度，但在早發型第2型糖尿病中更為普遍。
這些女性的平均年齡為35歲，年齡中位數為35歲（區間28-41歲）。但在35歲時，她們通常已經罹患第2型糖尿病達3年之久（罹病時間中位數為3年，區間0-10年），且她們的BMI中位數為33.1（區間25.2-43.7）。
嚴重的妊娠不良結果
這些數據也讓我們得以檢視所謂的「嚴重妊娠不良結果」（Serious Adverse Pregnancy Outcomes），指的是重大先天性畸形、死產（Stillbirths）與周產期死亡（Perinatal deaths）。對於第2型糖尿病患者而言，這些嚴重結果的發生率在近年來似乎有所上升。數據顯示，不良結果發生率在2014至2020年為5.5%，2021年降至4.9%，但2022年又攀升至6.6%。
我們現在看到，早發型第2型糖尿病的嚴重妊娠不良結果發生率，已經高於第1型糖尿病。無論是單獨看重大先天性異常，還是看周產期死亡率（包含死產與新生兒死亡的複合指標），這個現象都成立。具體而言，先天性異常發生率在第2型為千分之39.9，第1型為千分之34.3；周產期死亡率在第2型為1.9%，第1型為1.4%。
我們稍後或許可以討論造成這種現象的原因，但我希望向各位展示的是，我認為這並不是因為第2型糖尿病的妊娠結果變得更糟，而是因為我們在第1型糖尿病女性的管理與照護上取得了前所未有的進步，所以現在我們看到了兩者之間不斷擴大的結果差距。
過去15到20年的早期研究就已經讓我們知道，在周產期死亡率方面，第2型或早發型第2型糖尿病可能比第1型更令人擔憂。近期的統合分析也證實了這一點，相較於第2型，第1型糖尿病的死產勝算比（OR）為0.81，周產期死亡率的勝算比為0.73。
我們能做什麼？孕前照護的關鍵性
那麼，我們能做什麼？如果我們只能做一件事，如果這場演講只有一個重點，那可能出乎某些人的意料——這件事與科技無關。如果我們能做一件事來真正改變這些女性的結果，那就是改善我們的孕前照護（Preconception care）方案，確保每一位罹患早發型第2型糖尿病的年輕人，都能獲得安全、有效的避孕措施。
這聽起來很簡單，但在世界許多地方，這些服務正在被削減，不僅在美國，在英國也是如此；或者是這些服務無法讓最需要它們的病患族群取得。
在座的各位都知道，隨著孕婦糖化血色素（HbA1c）的升高，或是母體血糖嚴重程度的增加，我們看到孕前或懷孕初期的A1c與這些嚴重不良結果之間，幾乎呈現線性關係。對於沒有計畫懷孕的糖尿病女性，發生嚴重併發症（如死產、嚴重心臟或出生缺陷）的風險約為十分之一；但如果與醫療團隊共同計畫懷孕，嚴重併發症的風險會降至接近非糖尿病女性的水平（約五十分之一）。
如果我們觀察哪些女性實際上有在計畫懷孕，我們再次看到了巨大的醫療不平等。生活在最貧困地區的女性最不可能為懷孕做準備，而正如前面提到的，在這些貧困地區，第2型糖尿病的懷孕人數卻是最多的。
如果我們看哪些女性在懷孕初期達成了A1c低於6.5%（48 mmol/mol）的目標，近年來，我們看到第1型糖尿病女性有顯著的進步。每年有越來越多第1型糖尿病女性達成孕前或懷孕初期的A1c目標（從2014-2018年的約17%，進步到2022-2024年的約25.3%）。然而，數據也釋出了一個信號：要讓第2型或早發型第2型糖尿病患者達成血糖目標，似乎變得越來越困難（達成率從約39.9%下降到35.4%）。
如果我們看一個衡量「計畫懷孕」的整體複合指標（包含：達成A1c目標、服用高劑量5毫克葉酸、未使用任何有害藥物），我們再次看到第1型糖尿病患者從13%進步到18%（具體為12.7%進步至18.3%）。同時，我們也看到，我們在過去10到20年就已經知道的第2型糖尿病困境，似乎有惡化的趨勢（從12.1%退步至10.2%）。
懷孕期間的血糖管理與風險因子
對於我們這些不在初級照護（Primary care）工作的人來說，我們在診所裡還是常會遇到意外懷孕的女性。當這些女性來到我們的門診時，我們還能做些什麼嗎？
事實上，我們還是有很多可以做的。我們知道，與周產期死亡相關的獨立或潛在可改變的危險因子，是在妊娠24週後，HbA1c仍高於目標值（大於6%或43 mmol/mol）。我強調這一點的重要性，因為這些數據是已經針對母體基準A1c進行校正過的。這意味著，無論產婦在懷孕初期的A1c是多少，在24週前讓她的血糖達標，對於降低死產或新生兒死亡風險仍然至關重要。
數據顯示，24週後HbA1c大於43 mmol/mol的勝算比（OR）為3.0。這些數據也告訴我們，如果你患有第2型糖尿病，比起第1型糖尿病，你發生周產期死亡的可能性高出約30%（第2型對比第1型的勝算比為1.65）。當然，生活在較貧困地區的女性風險也較高（社會剝奪的勝算比為2.3）。
我們無法改變社會剝奪的現狀，但我們手邊有很多工具可以嘗試影響母體的血糖。對於那些參加過早期議程或在診所看過大量妊娠糖尿病女性的人來說，我們現在擁有的工具應該能讓我們在妊娠糖尿病發生後進行干預，試圖預防其發展為第2型糖尿病。
但假設我們在這些方面都做得不好，我認為我們在懷孕期間將第2型糖尿病女性的血糖治療達標這件事上，仍然可以做得更好。然而，數據再次顯示了與懷孕初期血糖控制非常相似的模式：我們看到第1型糖尿病女性在懷孕後期的母體血糖持續改善（晚期HbA1c小於43 mmol/mol的比例，從2014-18年的23.2%進步到2020-24年的30.9%），但令人遺憾的是，早發型第2型糖尿病患者卻沒有任何改善的跡象。
科技（CGM）在糖尿病妊娠中的角色
我們現在身處一個糖尿病科技會議，科技在這些女性與這些妊娠中能扮演什麼角色？
在我們的英國數據中，我們知道90%的第1型糖尿病女性在進入懷孕階段時就已經在使用連續血糖監測（CGM）。到了24週時，高達97.5%的第1型糖尿病女性都在使用CGM。只有非常小比例（2.5%）的女性選擇不用或沒有被提供CGM。
當我們看第2型或早發型第2型糖尿病女性時，大約只有16%（具體為15.7%）在進入懷孕時已使用CGM；大約50%（具體為49.2%）在懷孕初期被提供CGM。有趣的是，在被提供CGM的第2型女性中，有超過90%的人說「好，拜託給我」。她們非常希望能使用CGM，而不是進行指尖採血監測。然而，目前仍有大約三分之一（具體為35.1%）的女性在這個階段沒有被提供CGM。
從這些大型國家前瞻性數據庫中，我們有明確的數據顯示，CGM在第1型糖尿病中的應用，改善了懷孕初期的母體血糖（早期A1c）以及整個懷孕期間的血糖。我們現在可以很清楚地證明，在隨機對照試驗（如CONCEPTT試驗）中觀察到與CGM使用相關的治療效果，在真實世界中不僅得以維持，甚至可能比試驗期間更好。
然而，當我們檢視妊娠結果時，儘管目前英國數據中的妊娠結果確實比CONCEPTT試驗中更好，但我們仍然遠未達到我們所有人期望看到的「大於胎齡兒（LGA）」或「新生兒加護病房（NICU）入住率」的理想降幅。數據顯示，在第1型糖尿病中，使用CGM與未使用者的NICU入住率分別為44.1%與46.5%；LGA比例則為48.4%與51.1%。
因此，我想我們大概都能同意並得出結論：CGM的使用確實徹底改變了第1型糖尿病的照護。但事實上，CGM未來的角色將是與妊娠專用的混合閉環系統（Hybrid closed-loop systems）結合使用。
針對早發型第2型糖尿病使用 CGM 的挑戰與目標
那麼，當我們開始思考在合併早發型第2型糖尿病的妊娠中使用CGM時，情況如何？
我們知道使用CGM絕對是可行的，我們也知道它的接受度極高。我們知道女性通常更喜歡配戴CGM，而不是進行痛苦、不方便的指尖血糖監測。
但我們也知道，許多女性雖然配戴了CGM，卻不見得擁有工具或生活中的餘裕來根據這些數據採取行動。這不是我特地挑出來的極端案例，而是一個真實的例子：這位患者戴著CGM，但她只有5%的時間在目標範圍內（Time in Range, TIR）。從她的數據快照來看，平均血糖高達10.9 mmol/L，GMI為8.0%，95%的時間高於目標範圍。這不是因為她不努力，而是因為她的生活中還有許多其他的困難與挑戰。
這些是我們大約20年前最早的數據，但我們和許多其他研究者都已經證明，第1型和第2型糖尿病的血糖波動輪廓（Glycemic profiles）是非常不同的。數據顯示，兩者在懷孕期間的CGM指標變化軌跡有顯著差異（p=0.0001）。我們知道在剛懷孕時的CGM指標（如TIR）就存在差異，第2型女性在懷孕初期的TIR，甚至比第1型女性在懷孕後期的TIR還要高。但我們也知道改善的斜率是不同的，第2型患者的血糖改善速度要快得多。
我必須說明，這些數據早於妊娠專用混合閉環系統的使用。但正如任何從事臨床工作或觀察這些數據的人所體會到的，我們在第2型糖尿病族群中看到了更大的多樣性與異質性。這不僅限於特定的原住民群體，而是存在於所有早發型第2型糖尿病患者中。
儘管我們有許多關於第2型妊娠CGM指標建議的共識指引，但老實說，我認為我們目前仍然不知道標準到底該訂在哪裡。
直覺上我們知道，第2型和妊娠糖尿病的目標必須比第1型更高。目前指引建議妊娠期第1型、第2型及妊娠糖尿病的目標範圍皆設為63-140 mg/dL（3.5-7.8 mmol/L），且大於70%的時間應在目標範圍內。但沒有人會認為70%的TIR對第2型妊娠來說就足夠了。我們只是還沒有足夠的數據來說明這個目標應該是80%、90%、100%，還是目標範圍本身應該更嚴格。
我們從瑞典的優質數據、其他觀察性世代研究，以及CONCEPTT隨機試驗中清楚地知道，在第1型妊娠中，即使TIR只有5個百分點的改變，也與新生兒結果息息相關。
當談到第2型妊娠時，我們有一種感覺（這是一個信號，雖然還不是非常強烈），從我們的觀察數據和有限的CGM系列研究來看，早發型第2型妊娠中發育中的胎兒，可能對母體血糖的微小變化更加敏感。
在澳洲北領地進行的一項相當出色的群體研究中，研究人員表明，在這些高風險女性（來自原住民群體）中，即使TIR只增加1個百分點，也可能與新生兒併發症達到臨床相關的顯著降低有關。該研究顯示，每增加1%的TIR，可降低4%至5%的新生兒併發症風險；而CGM使用率大於50%的患者，其TIR增加了9%，高於目標範圍時間（TAR）減少了12%，平均血糖降低了1 mmol/L。研究也指出，發生大於胎齡兒（LGA）的產婦，在懷孕初期通常具有較低的TIR、較高的TAR與較高的平均血糖。
我認為我們也可以看到（Eleanor Scott 教授在多項研究中也展示過），對於第1型糖尿病患者，LGA的風險以及胎兒的生長軌跡，很可能在懷孕非常早期就已經決定了。我們現在也開始從第2型糖尿病的數據中得到類似的信號。因此，我們意識到，如果我們想讓出生體重率接近正常人群，我們可能需要在第一孕期（First trimester）結束前就達到接近正常的血糖水平。這似乎對第1型和第2型糖尿病都適用。
病患觀點與未來的臨床試驗 (PROTECT Trial)
當我們考量罹患第2型糖尿病女性的偏好時，情況非常明確。在我們的診所中，女性絕對更喜歡配戴CGM，而不是進行指尖血糖檢測。
就像這位女性所說的：「我的手指因為一天要扎四次針都變成紫色的了，真的好痛...還要記得飯後一小時測量、設定鬧鐘...CGM免去了身體的疼痛，也消除了壓力...即使我沒有經歷過先前的流產、壓力與焦慮，它還是讓一切變得簡單許多...它拯救了這次懷孕。」
另一位參與我們目前試驗的患者表示：「最棒的是就像有一位專屬的家庭醫師在你的手臂上...照顧你和寶寶，讓你真正有時間去享受懷孕的過程，不然你的懷孕生活會完全被糖尿病吞噬。」
那麼，在CGM的實際證據與數據方面，我們目前處於什麼階段？我們知道女性喜歡它，我們作為臨床醫師也喜歡它，因為當病患帶著極少或毫無血糖數據來就診時，真的很難處理。所以我們更希望能看到數據，女性也更希望不用扎手指。
但我認為我們目前還不知道的是，我們還沒有任何良好、穩健的數據來證明它的臨床有效性（Clinical effectiveness）或臨床療效（Clinical efficacy）。我們還不知道最佳的CGM指標是什麼，也不知道CGM指標如何與產科和新生兒結果相關聯。
因此，我必須向在座協助我們進行這項研究的人表達最深的感謝。我以前常說「每個研究都像是史上最難的研究」，但我可以真誠地告訴各位，這真的是史上最難的研究。與CONCEPTT試驗相比，這是一個複雜得多、困難得多的研究。
這是我們的 PROTECT 隨機對照試驗。其主要目標是檢驗CGM是否具備臨床有效性、成本效益，以及女性患者的接受度。我們預計從20個英國NHS（國民保健署）站點招募422名受試者。目前我們已經招募了343名，而這個族群中只有26%來自白人種族背景。所以我們擁有一個極度多樣化的病患族群。
我們希望利用這些試驗數據來回答主要的研究問題，並為未來不斷增加的第2型糖尿病女性的臨床照護提供指引。當然，我們都希望CGM至少對其中一部分（如果不是全部）的女性是有效的。
結論：全方位的照護模式
然而，我必須在最後強調，如果我能為早發型第2型糖尿病患者做一件事，那會是給她們CGM嗎？不。
幾乎可以肯定的是，那會是提供她們安全、有效的避孕措施。那會是支持更好的心理與生理健康服務。那會是為女性在懷孕前、懷孕中與懷孕後提供更好的整體照護方案（包含妊娠糖尿病患者，以試圖防止她們進展為早發型第2型糖尿病）。
我們知道，對許多這類女性來說，社會支持將非常重要。是的，血糖最佳化當然重要，也是降低周產期死亡率的必要條件。但我認為我們還有待學習的是，體重管理將扮演什麼角色，特別是現在我們有許多更好的工具可以支援體重管理。是否有一群女性能從體重管理中獲益更多？而另一群女性則從血糖管理中獲益？
我們是否能發展出更好的服務，將血糖最佳化、社會支持、體重管理、避孕、身心健康（Wellbeing）、孕前/產後照護、社會處方（Social prescribing）以及CGM整合在一起，為這些病患提供適當的支持？這才是我們對未來的期盼。
謝謝大家。
Q&A 問答時間
Sarit Polsky (Barbara Davis Center): Helen，我想請教一下，妳認為在那些被診斷為第2型糖尿病的女性中，有多少人其實是被誤診的？我不知道NICE指引怎麼說，但在美國我們並沒有針對第1型糖尿病進行普及篩檢。我有點擔心，部分數據信號可能是因為這些人被錯誤分類，導致她們沒有被開立胰島素。
Helen Murphy: 這是個非常好的問題。實際上，當我們回顧CONCEPTT世代的C-peptide樣本時，我們確實發現了沒有罹患第1型糖尿病的女性，那個族群中大約有10%實際上是第2型糖尿病。在 PROTECT 試驗中，我們致力於對女性進行廣泛的表型分析（Phenotyping），所以希望下次能給你一個更確切的答案。但就試驗的納入標準而言，只要她們在臨床上被當作第2型糖尿病來管理，我們就會接受她們進入研究，但我們同時也會檢測自體抗體、C-peptide以及常規的生物標記。希望下次能更好地回答你的問題。
Eleanor Scott: Helen，我想逼妳一下。我們正在進行的針對第2型糖尿病的 PROTECT CGM 試驗，妳覺得結果會顯示什麼？我要逼妳猜一下。
Helen Murphy: 好吧，妳這是要讓留下紀錄，然後證明我猜錯了是吧。老實說，當我從自己的臨床實務中觀察時，我絕對看到了一群似乎在臨床上獲益的女性。她們通常是南亞裔女性，擔任醫療保健工作者，非常投入且有動力為自己和寶寶做最好的選擇。所以那些積極、有動力、有能力這麼做，且能夠解讀數據的人，似乎表現得相當不錯。 但我也擁有另一個世代，主要是白人、BMI極高、來自非常非常貧困地區的女性，我必須說她們在參與使用CGM上真的遇到了很大的困難。所以我希望會出現一種能讓所有人都受益的治療效果，但我目前的臨床直覺告訴我，某些群體從中獲益的程度可能會大於其他群體。
Carol Levy (New York): 這是一場很棒的演講。當然，這目前引發的問題比答案還多。當我們考量第2型糖尿病族群時，她們通常有更多的共病健康問題，例如高血脂、肥胖，這兩者都可能影響妊娠結果。我們真的很想知道還能做些什麼。我假設妳們在這個試驗中會收集BMI、血脂檢測等數據，這樣我們才能更了解如何最好地聚焦在這些人身上？
Helen Murphy: 是的，我們當然有收集這些數據。但當我們在更大的數據集中觀察，並適當地對所有母體基準狀況進行校正後，我們驚訝地發現（這可能與其他人所展示的相反），除了肥胖/BMI對懷孕初期A1c的影響之外，我們並沒有看到BMI和肥胖本身具有額外的獨立影響。這其實非常有趣。
線上提問: 很棒的演講。妳認為第2型糖尿病的餐後血糖目標應該設定得更低嗎？因為在目前的目標下，大於胎齡兒（LGA）的發生率仍然相當高。
Helen Murphy: 這是個非常好的問題。我懷疑（雖然我還不確定），但我懷疑第2型糖尿病的所有血糖目標都應該更低。我真的希望...我覺得我們在為第1型糖尿病女性制定循證目標（Evidence-based targets）方面已經走了很長一段路，我認為我們在道德上有義務為第2型糖尿病患者做同樣的事。