SGLT2 抑制劑在 CKD 治療的實證與臨床應用

Speaker: 台大腎臟科賴俊夫醫師

賴俊夫醫師台大醫院腎臟科醫師，從臨床第一線的角度，深入探討以 Forxiga（dapagliflozin）為核心的器官保護與疾病預防策略。隨著慢性腎臟病與心腎代謝疾病負擔持續增加，治療思維已從「疾病惡化後介入」，逐漸轉向「及早預防、及早保護」。演講將回顧多項大型臨床試驗與真實世界證據，包括 DAPA-CKD Trial、DAPA-HF Trial 與 DECLARE–TIMI 58 Trial，說明Forxiga在延緩腎功能惡化、降低心衰竭住院風險及減少心腎事件方面的明確效益。

從腎臟科醫師的觀點來看，慢性腎臟病往往在早期即悄然進展，因此「提早介入、長期保護」是守護器官功能的重要策略。透過完整的實證回顧與臨床經驗分享，本場演講將帶領醫師重新思考治療時機，從被動治療走向主動預防，並強調在適當時機使用Forxiga，以達到心臟與腎臟雙重保護，實踐「預防勝於治療」的現代醫療理念。

1. CKD 治療的實證證據回顧：從 DM CVOT 到 CKD 專屬試驗

首先帶領聽眾回顧了過去十年 SGLT2 抑制劑在腎臟領域的重要研究發展，將其劃分為三個主要階段，證據鏈從早期的糖尿病心血管風險降低，逐步擴展到專門的腎臟預防與治療。

1.1. 早期證據：T2DM CVOT 與 Heart Failure 試驗

第 2 型糖尿病心血管結局試驗 (T2DM CVOTs)：
- 收案對象： 早期如 EMPA-REG OUTCOME、CANVAS、DECLARE-TIMI 58、VERTIS-CV 等試驗，主要招募心血管風險高的糖尿病病人。
- 腎功能基準： 病人的腎功能通常較好，平均 eGFR 落在 74-85 mL/min/1.73 m² 之間（約為 Stage 2-3A），且蛋白尿程度不嚴重（Median UACR 約 12.3-19.0 mg/g）。
心衰竭試驗 (Heart Failure Trials)：
- 試驗包括： DAPA-HF、EMPEROR-Reduced/Preserved、DELIVER 等。
- 腎功能基準： 收案對象的腎功能相較 CVOTs 稍差，平均 eGFR 約為 51-66 mL/min/1.73 m²，但 UACR 仍低（Median 21-22 mg/g）。

1.2. 進階證據：補強 Stage 3B 至 Stage 4 的 CKD 專屬試驗

最近五年發表的四個核心試驗（CREDENCE, SCORED, DAPA-CKD, EMPA-KIDNEY）成功將實證基礎推向更晚期的 CKD 病人。

關鍵 CKD 試驗特點（針對 DAPA-CKD 與 EMPA-KIDNEY）：
- 收案對象： DAPA-CKD 包含 68% 的 DM 病人，EMPA-KIDNEY 則包含 46% 的 DM 病人，證實了對非糖尿病 CKD 的效果。
- 更差的腎功能： 平均 eGFR 基準顯著降低。DAPA-CKD 平均約 43 mL/min/1.73 m²（Stage 3B），EMPA-KIDNEY 更低，平均約 37 mL/min/1.73 m²，且包含 eGFR 基準為 <30 的受試者（Stage 4）。
- 更嚴重的蛋白尿： 病人通常有明顯的蛋白尿。DAPA-CKD 基準 UACR 中位數達 949 mg/g，EMPA-KIDNEY 則為 329 mg/g。
- 主要結局 (Primary Outcome)： 專注於硬性的腎臟結局，包括 eGFR 下降 $\ge$ 50%、進展至 ESKD（洗腎、移植、eGFR<15）或腎臟/心血管原因死亡。

1.3. 試驗結果的一致性：DAPA-CKD 的亮眼數據與整體獲益

這三個主要的腎臟結局試驗結果非常相似且一致，皆顯示出顯著的保護效果。

以 DAPA-CKD 試驗為例 (N=4,304)：
- 主要複合結局： 使用 Dapagliflozin 可使腎臟惡化或死亡的風險顯著下降 39% (HR=0.61, p<0.001)。
- 延緩 eGFR 下降速率： Dapagliflozin 治療組每年延緩 eGFR 下降速率的幅度與安慰劑組相比，達到了 1.92 mL/min/1.73 m²/year。整體而言，各大試驗顯示延緩幅度介於 1.5 到 2 mL/min/1.73 m²/year 之間。
- 次要獲益： DAPA-CKD 還額外證實可減少心血管死亡、因心衰竭住院以及全因死亡率。

👉 Slides 延伸說明 (SGLT2i 在 CKD 試驗中的整體獲益分析)

1. 糖尿病狀態與 baseline eGFR 的一致性獲益：

跨越糖尿病狀態 (DIABETES STATUS)： 統合分析顯示，對於腎衰竭結局 (Kidney Failure Outcome)，SGLT2i 的保護效果在糖尿病病人（HR 0.67）與非糖尿病病人（HR 0.56, DAPA-CKD & EMPA-KIDNEY subtotal）之間是一致的，P for heterogeneity 為 0.54，無顯著差異。
跨越不同的 Baseline eGFR： 不管病人的基礎腎功能是在 Stage 2 ( $\ge$ 60)、Stage 3 (30-59) 甚至是 Stage 4 (<30)，SGLT2i 都能帶來腎臟保護獲益。在 CREDENCE, DAPA-CKD, 甚至是收案 eGFR 最低的 EMPA-KIDNEY 試驗中，不同 eGFR 次組的 HR 值皆顯示獲益（如 EMPA-KIDNEY eGFR<30 次組 HR=0.73），且 P for interaction 皆不顯著。

2. 不同的腎臟病因與蛋白尿程度：

不同腎臟病因 (Etiology)： 證據顯示效果與腎臟病的底層原因無關。無論是糖尿病腎病變、高血壓、腎絲球腎炎（如 IgA 腎炎）或其他原因引起，P for interaction 皆不顯著。
蛋白尿程度： 即使是 massive proteinuria (>1g) 或是蛋白尿較少 (UACR <200 或 <30) 的病人，都能觀察到獲益趨勢。雖然 EMPA-KIDNEY 納入 UACR<200 的病人數較少導致其 HR 的 95% CI 跨過 1，但 UACR $\ge$ 200 以上的證據是非常明確且一致的。

3. 風險與獲益分析 (Benefit and Risk Profile)： 統合分析顯示，對於 CKD 病人：

獲益： SGLT2i 顯著減少腎病進展、急性腎損傷 (AKI)、心血管死亡或住院。
風險： 在糖尿病病人中，會稍微增加酮症酸中毒 (DKA) (約 2/1000 pt-years) 和罕見的下肢截肢風險（在 CREDENCE 試驗中有輕微增加）。
淨獲益： 對於有 DM 的 CKD 病人，每治療 1000 人年，可避免約 10 次不良腎臟結局和 10 次心血管結局，雖然會增加約 1.3 次 DKA。若病人只有 CKD 而無 DM，DKA 或截肢的風險幾乎為零，但仍可獲得顯著的腎臟保護好處。

2. 臨床指引建議與 SGLT2i 在藥物選擇中的優勢

基於上述強大的實證證據，引用了約翰·甘迺迪 (JFK) 名言的變體來總結現在的治療準則：

"問問看你眼前的這個病人是不是有 contraindication 或者是不適合使用的地方，如果沒有使用的話，從現在證據的角度來看，應該是每個病人都應該可以由這個藥物得到腎臟的好處才對。" (JFK)

對於實證醫學的追隨者，Dapagliflozin 在幾乎所有的次組分析和結局指標中都能得到統計學上的顯著好處，是一個不需特別記憶各別次組數據的可靠選擇。

2.1. KDIGO 2024 CKD 指引建議

KDIGO 指引已將 SGLT2i 提升至 CKD 病人（不論是否有糖尿病）的第一線治療地位，與 RAS 阻斷劑並列為基礎地基藥物。

1A 級證據 (Level 1A) 的強烈推薦： 對於所有 eGFR $\ge$ 20 且 UACR $\ge$ 200 的 CKD 成人病人（不論是否合併 DM 或心衰竭），指引皆強烈推薦使用 SGLT2i。
2B 級證據建議： 對於 eGFR 在 20-45 之間且 UACR < 200（無糖尿病及心衰竭）的病人，雖然證據強度稍低 (2B)，指引仍給予建議使用，主要基於 EMPA-KIDNEY 的次組數據。

2.2. ADA 2026 糖尿病腎病變 (DKD) 指引

ADA 指引更新迅速，2026 年版本同樣強調了 SGLT2i 和 GLP-1RA 在 DKD 病人中的核心角色。

推薦 A 級 (Grade A)： 對於 T2D 合併 CKD 的病人，強烈推薦使用 SGLT2i（eGFR $\ge$ 20 時起始，可持續使用至洗腎前）。
藥物選擇：SGLT2i vs. GLP-1RA
- 兩種藥物皆有腎臟保護效果。統合分析研究指出，過去認為 GLP-1RA 的腎臟保護僅限於減少蛋白尿，但 Flow trial 和 Select trial 的次組分析證實 GLP-1RA 對於綜合腎臟結局同樣有幫忙，可使 Hazard Ratio 下降至 0.85。
- Renal Protection 強度對決： 雖然兩者都有效，但 SGLT2i 在延緩腎功能惡化的效果似乎更強。SGLT2i 可下降綜合腎臟結局風險約 39%（HR=0.61），而 GLP-1RA 約下降 15% 至 20%。
- 台灣健保資料庫的回顧性研究 (臺大張嘉峻教授數據)： 在 Mortality 方面兩者無顯著差異，但在腎臟保護（避免進展至長期透析） 方面，GLP-1RA 的風險相較 SGLT2i 來得更高（HR=1.39）。這證實了在腎臟保護方面，SGLT2i 是優於 GLP-1RA 的強者。

👉 Slides 延伸說明 (KDIGO 指引中的 CKD 盲點與預防策略演變)

1. 治療策略的向前延伸（預防 CKD 的 Bright Spot/Blind Spot）： 幻燈片展示了 KDIGO 對於 CKD 管理觀念的改變。傳統上，是在 CKD 已被診斷（eGFR<60）時才開始治療。然而，從糖尿病發生到 CKD 診斷之間存在一個「CKD 盲點 (CKD blind spot)」，此時病人的 eGFR 仍維持在 >90 的高檔甚至是 Hyperfiltration (>125) 狀態，但腎臟損傷已悄悄開始。

2. 21 世紀的 CKD 管理方向： KDIGO 專家會議討論，未來應將治療週期向前拉，在病人的 eGFR 仍屬標準風險甚至是高風險（但未診斷 CKD）階段，就透過「藥物預防 CKD」來介入。雖然目前將 SGLT2i 用於此「早早期」介入的證據強度（Level 1）尚未完備，仍被列在「Controversy」範疇，但這已是未來四五年的重要討論與研究方向，如同台積電預先設廠的防範未然概念。

3. SGLT2i 用於早早期糖尿病病人的預防策略 (Primary Prevention)

深入探討了 SGLT2i 在糖尿病（DM）病人中，無心衰竭（HF）且無 CKD（早早期、低腎風險）時的角色。這部分的證據多來自 CVOT 試驗的統合分析和回顧性實證，目標是「無病強身」或是提早防範。

3.1. 心血管方面的 Primary Prevention

證據明確： 在 CVOT 試驗中，對於只有 DM 而無心臟病史的病人，SGLT2i 在減少心血管死亡、心衰竭住院和主要的 MACE（心肌梗塞、中風）方面，證據已相當明確且有效。
指引建議：英國 NICE Guideline 2026 更新建議，對於無共病症（例如無 CKD 或 HF）的 DM 成人病人，建議將 Metformin 與 SGLT2i 並列為第一線聯合治療。若無法忍受 Metformin，甚至可直接單用 SGLT2i，這主要是基於其強大的 Cardiovascular Prevention 效果。

3.2. 腎臟方面的 Primary Prevention (預防新發 CKD)

對於早早期（eGFR 正常、無蛋白尿）的 DM 病人，探討其對腎臟 Primary Prevention 的 Benefit，目前在指引或統合分析中仍有問號，因為很少有研究以 Primary Prevention 作為 Primary Outcome。

實證基礎 (來自 Post-hoc 和 Retrospective 數據)：
- 統合分析： 回顧 Declare, Canvas, Empa-Reg 等試驗中 baseline UACR <30 (normo-albuminuria) 的病人，統合分析顯示效果仍是跨越不同蛋白尿程度的。不論是否有 CKD，甚至是沒有蛋白尿的病人，長期追蹤下對綜合腎臟結局似乎都有幫助。
- DECLARE-TIMI 58 Post-hoc 分析 (N=17,160，Baseline eGFR 最高)：
  - 此研究追蹤 4.2 年，由於病人基礎腎風險極低，很難達到 ESKD 等嚴重的 Primary Endpoint。
  - 但若放寬 outcomes，將「新產生 CKD（eGFR<60）」作為結局指標，Dapagliflozin 在 Low Risk (G1~~2 A1,G1~~2 A2,G3A1) 和 Moderate Risk 的族群中，皆能顯著減少新發 CKD 的風險 (HR=0.53 ~ 0.48)。
  - 延緩 eGFR Decline Rate： 在低風險病人中，每年可延緩 eGFR 下降速率約 0.9 到 1.0 mL/min/1.73 m²。正常老化速率約為每年 0.75-1 mL/min/1.73 m²。

👉 Slides 延伸說明 (eGFR 斜率作為預防指標的臨床意義與真實世界證據)

1. eGFR Slope 臨床替代指標 (GFR slope as a good clinical surrogate)： 統合分析證實，每年 GFR 下降速率與最後產生不好的 kidney outcome (ESKD) 成正比。研究找到一個關鍵切點：只要每年能延緩 eGFR 下降速率 0.75 以上，最終就能達到避免 ESKD 或死亡的統計顯著效果。 雖然短期追蹤看不見病人進展至 ESKD，但透過 slope 的改善可合理推估長期（10-15年）的預防效益。

2. 真實世界證據 (Real-world Data: DARWIN-Renal in Italy)： 此 retrospective study 收納了 6,000 多位新啟用 Dapagliflozin 的 T2D 病人，與匹配的對照組比較。

低腎風險特性： 病人 eGFR <60 的僅佔 6.4%，UACR >30 的僅佔 15%，絕大部分皆為 Primary Prevention 族群。
結果： 追蹤 2.5 年後，Dapagliflozin 組可下降蛋白尿，延緩 eGFR 下降速率約 0.7 到 0.8 mL/min/1.73 m²/year，與上述 slope 預防 ESKD 的閾值（0.75）非常接近。且在多項複合腎臟結局上都得到統計學上的幫忙。

3.3. SGLT2i 腎臟保護的生理機轉

SGLT2i 產生的 renal protection 效果，即使在 baseline 無 CKD 或 eGFR 很高 (>90) 的病人中也能觀察到。

機轉：Tubuloglomerular Feedback (TGF)。
- SGLT2i 抑制近端腎小管對葡萄糖和鈉的回收，使更多的鈉流入遠端腎小管。
- 致密斑 (Macula Densa) 感測到鈉負荷增加，導致入球小動脈收縮 (Vasoconstriction)。
- 這直接減少了腎絲球內壓力 (Intraglomerular Pressure)，從而改善了糖尿病病人常見的 Hyperfiltration。
Initial Dip 效應： 使用 SGLT2i 初期會出現 eGFR 下降 (initial dip) 和蛋白尿減少，這並非腎臟受傷（KIM-1 或 N-Gale 等 Renal Injury Marker 未改變），反而是透過生理反應延緩腎絲球高血壓，具有保護性效果。

👉 Slides 延伸說明 (對 Hyperfiltration 的改善實證)

幻燈片展示了專門收納有 Hyperfiltration (eGFR >125) DM 病人的研究。

使用 Dapagliflozin 3 個月後，能顯著使 eGFR 從 120 多降回正常水平（約 110 左有），且有效改善蛋白尿。
其他降血糖藥物則無明顯的 Hyperfiltration 改善效果。
Renal Plasma Flow (PAH 測量) 無明顯改變，證實主要作用於阻力小動脈的生理調控。

3.4. Primary Prevention 的實務考量：健保給付與醫療經濟學

雖然對於 DM 且無心衰竭、無蛋白尿的早早期病人，SGLT2i 在預防 CKD 方面有實證效果（約 Level 3），但目前台灣健保尚未給付此 Primary Prevention 的適應症。

健保給付與 residual risk：
- 健保已全面開始給付 CKD（不論是否有 DM）使用 SGLT2i。
- 目前的給付標準通常較嚴格（例如：eGFR<60, UACR $\ge$ 200）。對於 25以下或 60以上，或是第一型多囊腎、移植病人等，尚無 Level 1 證據支持，健保暫未開放。但临床上應視病人為「有適應症但需費使用」來慎選病人溝通。
- 目前三個藥物中，只有 Dapagliflozin 有拿到 primary prevention 的腎臟預防適應症。 對於殘存風險很高但健保未給付的病人，臨床醫師應與病人好好的解釋、權衡 CV 與 Kidney Risk，考慮是否建議自費起始治療。
醫療經濟學 (Cost-utility analysis)： 歐美與日本的研究，證實 SGLT2i 符合醫療經濟學獲益，值得國家投入。
- 歐洲 (英國、德國、西班牙)： 雖然開藥成本增加，但顯著減少心衰竭和洗腎住院的花費。在英國，每增加一個 Quality-adjusted life year (QALY) 的花費為 8,280 美金，遠低於國家願意支付的 27,000 美金閾值，非常值得。
- 東方 (日本 EMPA 數據)： 分別對不同 eGFR (3a, 3b, 4) 和蛋白尿 (UACR<30, 30-300, >300) 的病人進行分析。
  - UACR >300 的九宮格中，有六個格使用 EMPA 甚至比不使用花費更少，病人活得更久且國家花費降低。
  - 唯一未達願意支付閾值 (500萬日幣) 的是 UACR <30 的病人次組。這證實對於有蛋白尿的病人，SGLT2i 對於國家財政同樣是有顯著幫忙的。

4. 實務使用考量與專家建議

針對臨床實務上 SGLT2i 起始使用後的 eGFR 變化、蛋白尿、劑量與晚期病人應用提出具體建議。

4.1. 劑量對蛋白尿效果的影響

幻燈片和演講討論中提到一個有趣的現象：雖然 SGLT2i 的降血糖效果在腎功能越差時越不明顯（與其作用機制有關），但其在腎臟保護和心血管預後的益處上，卻在腎功能較差的患者中依然顯著。以 CREDENCE 試驗為例，Canagliflozin (100 mg) 無論在不同基線腎功能水平下，都能一致地顯著降低蛋白尿（UACR）並延緩腎臟病程進展，顯示其腎臟保護作用並不依賴於其降糖能力。

4.2. Initial eGFR Decline 的處理流程

重視「Initial Dip」後的處理，因為雖然大部分 initial dip 是生理性的，但仍有極少數病人（約 1.2% 下降超過 40%，5% 一去不復返）可能遇到不好 outcomes。專家意見（Kidney360 流程圖）提供了實務做法：

起始治療後兩到四週回診追蹤： 特別是針對老衰、使用高劑量利尿劑、風險較高病人。
eGFR 下降在 30% 以內： 視為正常生理反應，鼓勵病人多喝水，持續原本治療。
eGFR 下降超過 30% (Hypercreatininemia)：
- 先暫停 SGLT2i。
- 評估 Volume Status 和誘發因子： 檢查是否體液缺乏 (Volume depletion)、是否有合併使用腎毒性藥物 (NSAIDs, etc.)、是否有 DKA 風險。
- 調整藥物： 若病人合併體液缺乏，應先調整或暫停其他利尿劑劑量。
- 重新起始： 當把 volume status 調得更好、誘發因子排除、eGFR 稍微回來之後，目前的專家建議仍是把 SGLT2i 加上去，而非永久停用，以便讓病人繼續獲得長期保護。 提醒身強體壯病人多喝水，老衰病人一個月內回來追蹤。

👉 Slides 延伸說明 (晚期 CKD 病人的使用：高醫 RCT 研究證據)

對於健保卡住的 GFR <25 族群，臨床 practice 該如何處理？

實證證據： 高雄醫學大學進行了一個小的 Randomized Control Trial，針對 eGFR 10-25 的晚期 CKD 病人使用 SGLT2i（通常使用半量 5mg）。結果證實 eGFR 10-25 的晚期病人使用 SGLT2i 仍然具有 benefit。
劑量選擇： 對於這些病人，高醫研究使用了 半量 (5mg) 起始，這在腎絲球保護上似乎是有效的劑量，可供臨床在給付卡住或自費使用時參考。

5. 總結

以台積電的例子：雖然 Primary Prevention 的證據（如 level 3）尚未達到第一級指引（Level 1）強度，但臨床上應及早做預防（如 JFK 名言所述），特別是對於那些還沒有 CKD 盲點或亮點的糖尿病病人。

統合所有實證證據，SGLT2 抑制劑已在 CKD 的治療和預防方面佔據無可撼動的核心地位。其在心血管預防上的 Primary Prevention 證據已非常明確 (如英國 NICE 指引建議)；在腎臟保護方面，不論是否有糖尿病，在 eGFR $\ge$ 20 且 UACR $\ge$ 200 的病人中皆有 Level 1A 的強大證據支持，指引也強烈推薦應將其拉到地基治療的第一線。

未來 4 到 5 年，證據鏈將進一步探索將治療起點向前拉到無 CKD 盲點病人的可行性，同時深入 AKI、移植、透析、第一型糖尿病等獨特族群的 RCT 證據。臨床醫師應在起始使用時注意初始 eGFR dip 的生理與病理區分，慎選病人溝通，讓更多病人能享受到這項革命性治療的腎臟與心血管獲益。