這是一份結合了講者演講原音內容與簡報視覺資訊的詳細雙效合一演講逐字筆記。本稿件以講者的敘述邏輯與演講內容為主軸，並將簡報中提供但講者未完整唸出的數據、文獻出處與方法學細節融合至對應段落中，以補充並強化整體論述。
CGM 指標如何預測微血管糖尿病併發症 (How Do CGM Metrics Relate to Complications?)
講者：Chiara Fabris, PhD (維吉尼亞大學醫學院 / UVA 糖尿病科技中心)
開場介紹
主持人：我們最後一場由同一機構（維吉尼亞大學）發表的演講將由 Chiara Fabris 帶來。她與上一位講者 Ben 雖然都在糖尿病科技中心，但隸屬於不同的部門。接下來我們將探討一個類似的演進方向：如何使用連續葡萄糖監測（CGM）技術來預測第一型糖尿病患者的微血管併發症。有請 Chiara。
Chiara Fabris：非常感謝主持人的介紹，大家早安。正如剛才提到的，我今天的演講重點是探討 CGM 衍生指標（CGM-derived metrics）與微血管糖尿病併發症之間的關聯性。我將透過回顧文獻中現有的相關研究來進行探討，這包含了真實世界的臨床研究，以及剛剛 Ben 也提到過的虛擬臨床試驗。在此先聲明我的利益衝突揭露。
背景：微血管併發症與 HbA1c 的局限性
在座的各位專家都非常清楚，當我們談論糖尿病的微血管併發症時，通常指的是糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy）、糖尿病腎病變（diabetic nephropathy）以及糖尿病周邊神經病變（diabetic peripheral neuropathy）。這些疾病都會大幅增加患者長期的發病率，並嚴重降低生活品質。舉幾個例子來說：
就血糖控制品質的評估而言，糖化血色素（HbA1c）長期以來一直被確立為糖尿病血糖控制的「黃金標準」指標。在第一型和第二型糖尿病的前瞻性、縱向隨機對照臨床試驗中，HbA1c 是唯一被證實與微血管併發症的發生和惡化具有直接關聯的指標。
然而，近年來，連續葡萄糖監測（CGM） 作為一種新興工具，被證明能提供比 HbA1c 更深入的血糖控制見解。CGM 能夠提供關於低血糖發生率、血糖波動模式以及血糖變異度（glucose variability）的資訊；正如 Ben 之前所提到的，血糖變異度目前在學界被熱烈討論，被認為是糖尿病併發症的一個獨立危險因子。
CGM 標準備化指標的建立
隨著 CGM 的廣泛使用，我們獲得了海量的數據，因此亟需建立解釋這些數據的指引。為此，這個會議（ATTD）在 2017 年和 2019 年召集了一個國際專家小組，共同制定了關於如何分析、解釋和視覺化 CGM 指標的指引。特別是在 2019 年的會議期間，專家們提出了一套包含 10 個標準化 CGM 指標，建議用於臨床照護中。
這其中包含了我們非常熟悉的指標：處於不同血糖目標範圍內的時間，例如第 1 級和第 2 級高血糖時間、目標範圍內時間（Time in Range, TIR），以及第 1 級和第 2 級低血糖時間。
CGM 數據提供近乎連續的資訊流，這些指標很容易計算，且在臨床實踐中具有很高的可解釋性。但問題依然存在：這些 CGM 指標究竟與糖尿病併發症有何關聯？ 在接下來的演講中，我將回顧幾項致力於解答這個問題的研究。
第一項研究：2024年《Diabetologia》第一型糖尿病橫斷面研究
我要討論的第一項研究發表於 2024 年的《Diabetologia》期刊。這是一項橫斷面研究（cross-sectional study），共收案了 808 名患有第一型糖尿病的成年人。研究人員取得了這些參與者的 CGM 數據，以及他們是否患有微血管併發症的資訊。
作者探討了微血管併發症與 CGM 衍生的 目標範圍內時間（TIR, 70-180 mg/dL） 以及 嚴格目標範圍內時間（Time in Tight Range, TITR, 70-140 mg/dL） 之間的關聯。
在研究隊列中，46% 的個體患有任何形式的微血管併發症（其中 34.5% 有糖尿病視網膜病變，23.8% 有糖尿病腎病變，16% 有糖尿病周邊神經病變）。當我們觀察這個隊列的血糖控制特徵時，可以看到，在患有任何微血管併發症的受試者組別中，他們的 TITR 和 TIR 都顯著較低，而 HbA1c 則顯著較高。
作者也根據 TITR 和 TIR 的四分位數（quartiles）來分層，觀察任何微血管併發症的盛行率。結果發現，微血管併發症的盛行率與 TITR 或 TIR 之間存在統計學上顯著的「反比關係」——亦即 TITR 或 TIR 越高，微血管併發症的盛行率就越低。
接著，作者根據臨床建議的指標目標值，將參與者分為兩組：TITR 是否達到 50%，以及 TIR 是否達到 70%。結果發現，在 TITR 小於 50% 或 TIR 小於 70% 的次族群中，任何微血管併發症、視網膜病變以及背景性視網膜病變（background retinopathy）的盛行率都顯著較高。
最後，他們進行了多元邏輯斯迴歸分析（multiple logistic regression analysis）。在這裡，結果變數是二元變數（是否存在任何微血管併發症），而 TITR 和 TIR 則是模型中的獨立預測因子。結果顯示：
第二項研究：2024年第一型糖尿病縱向病例對照研究 (Incident DR)
接下來是另一項發表於 2024 年的研究，標題為「成年第一型糖尿病患者的目標範圍內時間與新發糖尿病視網膜病變的關聯性：一項縱向研究」，作者為 Viral N. Shah 等人，發表於《Diabetes Technology & Therapeutics》期刊（卷 26，第 4 期）。這是一項縱向回顧性病例對照研究（longitudinal retrospective case-control study）。
作者共收案了 163 名患有第一型糖尿病的成年人，其中 71 人為新發糖尿病視網膜病變病例（DR group），92 人為對照組（Control group）。收案期間大約持續了 4 年（2018 年至 2022 年）。「病例組」（即發展出糖尿病視網膜病變的個體）的定義是：在招募時間窗口內有陽性的眼科檢查結果，且在此之前沒有任何陽性檢查紀錄。
然後，作者回溯了過去平均 6.5 年的資料，並從這段期間提取了可用的 CGM 數據以及 HbA1c 數據。因此，他們能夠觀察 CGM 衍生的各範圍內時間與「後續發展為糖尿病視網膜病變」之間的前瞻性關聯。在追蹤時間上，DR 組平均為 2.6 ± 1.5 年，對照組平均為 3.4 ± 1.5 年。
根據這些參與者在發展出視網膜病變前的血糖控制特徵分層，我們可以看到：最終發展出併發症的組別，其平均 HbA1c 顯著較高**（DR 組為 8.3%，對照組為 7.4%）**。在 CGM 指標方面也得到相似的結果：
與前一項研究類似，作者以「糖尿病視網膜病變的發生」作為二元結果變數，將 HbA1c 或報告的 CGM 指標作為獨立預測因子，進行了多元邏輯斯迴歸分析。在校正了年齡、T1D 病史長度及 CGM 種類等潛在干擾因子後，表 3 的數據發現：
第三項研究：2024年第二型糖尿病前瞻性世代研究 (DOM)
讓我們稍微轉向第二型糖尿病的領域。我要介紹這項於 2024 年發表在《Diabetes, Obesity and Metabolism》期刊的研究。這是一項縱向的前瞻性世代研究。
作者收案了 2,518 名成年第二型糖尿病患者（譯註：講者口誤說成 T1D，但上下文與引言確認為 T2D）。這裡的收案是基於住院病人。在住院期間，研究人員為參與者佩戴了盲測的 CGM 感測器，平均記錄了 3 天的數據。隨後，參與者接受了平均 5.4 年的前瞻性追蹤。
在追蹤期間，有 646 人發展出糖尿病視網膜病變，發生率為 25.7%。作者探討了 CGM 衍生的 TIR 和 TITR 與糖尿病視網膜病變發生率之間的關聯。
研究團隊根據 TITR 的四分位數對參與者進行分層，正如先前的研究所展示的，他們發現了糖尿病視網膜病變發生率與 TITR 四分位數之間的「反比關係」。當比較位處較低四分位數（Q1、Q2、Q3）的個體與最高四分位數（Q4）的個體時，調整後的風險比（Hazard Ratios）顯示：TITR 越低的組別，發展出糖尿病視網膜病變的風險分別增加了 93%、52% 和 47%。 此外，他們還計算出，TIR 每降低 10% 或 TITR 每降低 10%，都會使風險增加 9%。
最後，他們進行了一項我認為非常有趣的分析。他們根據參與者的 TIR 進行分層，將患者分為 TIR >40%、>50%、>60%、>70%、>80% 和 >90% 等多個次族群。對於這些次族群，他們分別觀察 TIR 或 TITR 降低 10% 與糖尿病視網膜病變發生之間的關聯。結果發現：
這表明，無論是在臨床實踐還是研究中，當我們面對 TIR 已經達到 70% 以上的患者時，為了評估微血管併發症的發生風險，進一步觀察嚴格目標範圍內時間（TITR）是一個非常重要的指標。
第四項研究：2018年第二型糖尿病橫斷面研究 (Diabetes Care)
這是另一項針對第二型糖尿病進行的研究，**標題為「由連續葡萄糖監測評估的目標範圍內時間與第二型糖尿病視網膜病變的關聯」，作者群由 Jingyi Lu 等人主導，**於 2018 年發表於《Diabetes Care》期刊。
這是一項橫斷面研究，作者收案了 3,262 名第二型糖尿病成年患者。同樣地，招募也是基於住院病人，他們為參與者佩戴了盲測的 CGM 感測器，並收集了三天的數據。作者觀察了 TIR 與糖尿病視網膜病變盛行率之間的關聯。請注意，這不再是前瞻性研究，而是橫斷面分析。
研究結果如下：首先，研究發現有 24% 的參與者患有某種形式的糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy）——抱歉我剛才口誤說成神經病變（neuropathy）。
作者將研究參與者細分為幾組：無糖尿病視網膜病變（No DR）、輕度非增殖性糖尿病視網膜病變（Mild NPDR）、中度非增殖性糖尿病視網膜病變（Moderate NPDR）以及威脅視力的糖尿病視網膜病變（VTDR）。
當我們觀察他們的血糖控制情況時，發現：
與先前的研究作法一樣，作者也觀察了不同 TIR 四分位數下糖尿病視網膜病變的盛行率，並再次發現了盛行率與 TIR 四分位數之間具有統計學意義的「反比關係」。從圖 1 的長條圖數據顯示，在最高 TIR 四分位組（Q4, >86%）中，威脅視力的病變（VTDR）盛行率僅為 3.5%；而在最低 TIR 四分位組（Q1, ≤51%）中，VTDR 盛行率則高達 9.7%（各嚴重程度分組的趨勢 P 值皆小於 0.001）。
第五項研究：虛擬 DCCT 試驗 (The Virtual DCCT)
最後，在做結論之前，我想談談「虛擬 DCCT」試驗（The Virtual DCCT）。Ben 先前已經向大家介紹過這項研究了。
這篇名為「虛擬 DCCT：將連續葡萄糖監測加入指標性臨床試驗以預測微血管併發症」的原始論文，由 Boris P. Kovatchev 等人撰寫，發表於 2025 年第 27 卷的《Diabetes Technology & Therapeutics》。
這是在我們維吉尼亞大學進行的一項工作。基本上，我們採用了原始 DCCT 試驗長達 10 年的數據。我們利用多步驟的機器學習程序，並使用一些我們可以在會後討論的 AI 技術，用額外的自我血糖監測（SMBG）數據點填補了這 10 年的空白。接著，我們將這些 SMBG 曲線與原始試驗中的 HbA1c 樣本結合起來，利用過去識別出的 CGM 「模體 (motifs)」，將檔案中的血糖軌跡與 CGM 軌跡關聯起來，用真實的 CGM 軌跡填補了 DCCT 十年試驗期間的數據空白。
也就是說，我們基本上為所有 DCCT 參與者「加上」了虛擬的 CGM 數據。在這一點上，我們便能夠從這些 CGM 時間序列中計算出所有 CGM 衍生指標，並觀察這些指標與在 DCCT 期間監測到的微血管併發症之間有何關聯。
我這裡展示的結果圖表與 Ben 展示的相同：
這兩張圖非常相似，表明 TIR 能夠像 HbA1c 一樣，有效區分 DCCT 試驗中的兩個研究組別。
我們也將 HbA1c 與左側的視網膜病變惡化率進行了關聯分析，並將虛擬 DCCT 中的 TIR 與右側的併發症惡化率進行了關聯分析。你可以再次看到，這兩組圖表顯示出相似的趨勢——當然，由於指標本身性質的不同（HbA1c 越低越好，TIR 越高越好），圖形方向是相反的。
這是一次非常棒的嘗試，試圖將 CGM 添加到一個具指標性意義的臨床試驗中。儘管我們深知這帶有局限性，且為了填補 CGM 的空白，我們必須做出一些假設因素，但這仍然進一步證明了：CGM 衍生的指標與糖尿病併發症的發展具有良好的相關性。
總結 (Conclusions)
總結來說：
所以，做為最後的帶回家信息（take-home message），我堅信： 我們應該使用 CGM 指標來評估血糖控制的品質、追蹤疾病的演進，並以此推動糖尿病的治療調整。
我要感謝我所屬的維吉尼亞大學糖尿病科技中心團隊，（簡報上展示了 UVA 中心團隊齊聚在大型 U 型會議桌前開會的合影，展現了團隊的研究能量），並感謝大家今天的聆聽。
Q&A 問答時間
主持人：好，雖然時間到了，但我可能想發表一個評論並問一個問題，兩位講者都在台上，所以會後大家也可以上來個別提問。妳展示了非常多的數據，但我試圖歸納出的一點是：就微血管併發症而言，嚴格目標範圍內時間（TITR）和目標範圍內時間（TIR）似乎沒有太大的差異。這是正確的嗎？
Chiara Fabris：根據我們回顧的數據，是的，它們兩者都與微血管併發症的發展有關聯。不過，我認為有一個結果非常值得注意，那就是當針對不同的 TIR 分組基準進行分析時，TIR 和 TITR 變化的影響產生了差異。
當我們觀察那些已經具有 「高 TIR」（例如 >70%） 的受試者組別時，TIR 降低的預測意義就會減弱，但在這時，我認為觀察 TITR (嚴格目標範圍內時間) 的意義就顯現出來了（TITR 在高 TIR 族群中仍能顯著預測併發症風險）。所以，針對高 TIR 的患者，觀察 TITR 是非常有意義的。
主持人：好的，謝謝。講者們還會在台上，有個別問題的請上前交流。謝謝。
Chiara Fabris：謝謝大家，這是一場很棒的會議。謝謝。