第一型糖尿病與心血管疾病：病理差異與風險評估

早安，歡迎來到探討心血管疾病（Cardiovascular Disease, CVD）與第一型糖尿病（Type 1 Diabetes, T1D）的議程。我是來自邁阿密大學的 Jay Skyler，很榮幸能擔任本場次的主持人。我們今天有四位非常優秀的講者，其中一位將在線上參與，另外三位則在現場。除非 IT 人員能修好設備，否則目前用於 Q&A 的 iPad 是無法使用的，因此當我們進入 Q&A 階段時，我們將直接使用麥克風進行現場提問。

我們的第一位講者是來自科羅拉多大學的 Bob Eckel 博士，他將與我們探討第一型糖尿病患者的冠狀動脈心臟病（Coronary Heart Disease, CHD），並解答一個關鍵問題：它與第二型糖尿病（Type 2 Diabetes, T2D）有何不同？

第一型糖尿病與心血管疾病的關聯：觀察性數據

非常感謝 Jay，也感謝籌備委員會邀請我。我今天演講的內容主要分為三個重點：第一，基於觀察性數據探討 T1D 與心血管疾病的關聯；第二，簡短比較 T1D 與 T2D 的風險評估；第三，探討兩者在心血管疾病病理學上的差異。

從 1970 年代至今，有大量文獻探討 T1D 患者心血管疾病風險增加的問題。我認為瑞典國家糖尿病登記資料庫（Swedish National Diabetes Registry）是觀察性數據中最具參考價值的來源之一。該資料庫納入了 27,195 名患者的數據。若我們觀察確診年齡與 T1D 導致的預期壽命損失，會發現如果在 0 到 10 歲之間確診，患者大約會損失 17 年的壽命；即使確診年齡較晚，依然會損失約十年的壽命。這顯示兒童時期發病的 T1D 與後續的不良預後有著密切關聯。

這些數據都已針對糖尿病病程進行了校正，因為病程與年齡是這個領域研究中最主要的干擾因素。在死因分析中，內分泌原因與心血管疾病佔據了極大比例，作者也指出，許多被歸類為內分泌死因的案例，實際上也是心血管疾病死亡。

若進一步觀察心血管疾病、冠狀動脈心臟病與急性心肌梗塞（Acute Myocardial Infarction, AMI）的風險，以 0 到 10 歲確診的群體為基準，每晚五年確診為一個區間，直到 30 歲。我們看到的風險比（Hazard Ratios, HRs）從 2 倍一路飆升到 40 倍以上。特別是在女性的急性心肌梗塞數據中，相對風險高達 40 倍，甚至更高（例如女性 0-10 歲確診者的 AMI 風險比高達 91.07，男性則為 58.73）。當然，未患有 T1D 的女性在停經前的心血管表現通常很好，這可能讓對照組的數據顯得有些極端，但這依然強烈反映出：心血管疾病是導致 T1D 患者早期死亡的主因，且確診年齡越小，不良預後的風險越高。

除了心臟病，FinDIAN 的數據也提醒我們，糖尿病腎病變（Diabetic Kidney Disease）會進一步增加 T1D 患者的風險。那麼心衰竭（Heart Failure）呢？這方面的文獻正在逐漸增加，特別是過去常被忽略的正常成效心衰竭（HFpEF），因為這類患者的左心室射出分率並未異常。

我們現在在 T1D 患者身上觀察到一個日益嚴重的問題：體重增加與肥胖。當患者的腰圍、腰高比（Waist-height ratios）或腰臀比增加時，風險也隨之上升。此外，巨量或微量白蛋白尿（Macro and microalbuminuria）的存在對預後有重大影響。在追蹤 4668 名患者的數據中顯示，巨量白蛋白尿會顯著增加心衰竭風險（HR=2.20，p=0.0002）。《刺胳針》（Lancet）委員會也指出，BMI 在評估許多人的全身脂肪時並不是一個好指標；但在控制了腎功能、腰圍與 BMI 後，我們依然能清楚看到白蛋白尿對預後的強烈衝擊。

T1D 與 T2D 的心血管風險因子比較：以血糖為例

接下來，我們來看 T1D 與 T2D 在心血管疾病生物標記（Biomarkers）上的一個比較範例：血糖。

大家都熟知在 T2D 患者中進行的 VADT、ACCORD 與 ADVANCE 試驗，這些試驗比較了強化胰島素治療與標準照護的差異。結果顯示，這三項試驗的風險比（HR）皆跨越了 1（分別為 0.87、0.90 與 0.94），這意味著在 T2D 患者中，改善血糖控制對於減少心血管事件在臨床上並不具備顯著意義。

然而，如果我們看 T1D 領域唯一針對心血管結果進行的隨機對照試驗（RCT），也就是我們非常熟悉的 DCCT/EDIC 試驗。數據顯示，在 T1D 確診後的前七年進行強化血糖管理，會產生強大的遺贈效應（Legacy effect）。在長達 30 年的追蹤期內，強化治療組的任何心血管事件累積發生率顯著低於常規治療組。

一年前，我與 Earl Hirsch 及 Camila Manrique-Acevedo 共同撰寫了一篇回顧文章，總結了各項風險因子的差異。

吸菸：在 T1D 與 T2D 中的風險大致相同。
性別與年齡：女性的相對風險較高，但絕對風險可能男女相當。
血糖：雖然 DCCT/EDIC 的事件數不多，但大量觀察性數據強烈支持，血糖控制對降低 T1D 的心血管風險至關重要（+++），但在 T2D 中卻證據薄弱（+）。
高血壓：對兩者同樣重要。
血脂：T1D 患者的 HDL 通常較高，LDL 通常正常；但在 T2D 中，低 HDL 與高 LDL 非常普遍，且使用降血脂藥物在 T2D 中被明確證實是一項極為重要的介入措施（+++），但在 T1D 的影響相對較小（+）。
蛋白尿與慢性腎臟病（CKD）：兩者都很重要，但在 T1D 中可能更為關鍵（+++）。
肥胖與胰島素阻抗：在 T2D 中，中心型肥胖絕對會增加 CVD 風險；但在 T1D 中，這是否為關鍵因素，我們目前了解得還不夠多。

病理學差異：T1D 與 T2D 的動脈粥狀硬化斑塊相同嗎？

現在回到演講的主題：評估 T1D 與 T2D 之間心血管疾病病理生理學與病理學差異的困難點在哪裡？

問題在於：兩者在心血管風險因子的盛行率與持續時間上存在差異、比較時的糖尿病病程不同、年齡不同，且缺乏隨機對照試驗。此外，基因預測因子的對照組通常不夠完善，而**自體抗體（Autoantibodies）**則是一個過去常被忽略的新興主題。

那麼，T1D 與 T2D 的動脈粥狀硬化斑塊（Atherosclerotic plaque）有何不同？首先，T1D 的斑塊負荷（Plaque burden）較少。荷蘭一項發表於 15 年前的研究顯示，在任何程度的冠狀動脈鈣化分數下，T1D 患者的病灶數量與阻塞性病灶都遠少於 T2D 患者。更重要的是，T1D 患者的斑塊有一半是鈣化的（51%），而非鈣化僅佔 27%；相反地，T2D 患者有高達 66% 是非鈣化斑塊，僅 22% 鈣化。這使得在相同鈣化程度下，T2D 的斑塊比 T1D 更脆弱、更不穩定。即使 T1D 患者的病程較長，其斑塊依然顯得較為穩定。

澳洲皇家阿爾弗雷德醫院（Royal Prince Alfred Hospital）的一項觀察性研究試圖控制糖尿病病程這個變數。他們比較了 15 到 30 歲確診的 T1D 與 T2D 患者，並進行了長達五到六十年的追蹤。結果非常重要：在年輕時確診的 T2D 患者，其生存曲線表現比 T1D 患者更差。T2D 的死亡風險比（Hazard Ratio）高達 2.0 至 2.7 倍。兩組的主要死因都是心血管疾病，但 T2D 的心血管死亡風險明顯高於 T1D。這再次呼應了我們在觀察性數據中看到的模式：T2D 患者帶有更多的高血壓、高血脂等傳統風險因子。

基因風險、自體抗體與發炎反應

在基因風險方面，一項針對 DCCT/EDIC 世代的多基因風險評分（Polygenic risk score）研究分析了 1283 個差異表現基因（DEGs）。結果發現，在那些最終發展為心肌梗塞的 T1D 患者中，大多數差異表達的基因都與免疫及發炎反應有關，這是在傳統風險因子（如年齡、血脂、血壓、血糖）之外的獨立風險。

這引出了**自體抗體（Autoantibodies）**的議題。這是目前文獻中唯一探討此議題的研究。研究人員檢查了 DCCT/EDIC 參與者體內通常在心肌炎或查加斯病（Chagas cardiomyopathy）中出現的抗體。結果發現，T2D 患者幾乎沒有這些自體抗體；而 T1D 患者如果血糖控制良好（A1c ≤ 7%），抗體量也很少。但是，如果 T1D 患者的 A1c 高達 9%，他們體內就會持續維持較高濃度的自體抗體。

這提出了一個有趣的假設：也許存在針對心肌細胞的自體抗體，這些抗體與糖尿病併發症有關。數據顯示，如果患者具備超過兩種自體抗體，其冠狀動脈鈣化的風險會大幅增加，未校正的勝算比（Odds Ratio）高達 16 至 26 倍，且這些患者的 hsCRP（高敏感性 C 反應蛋白）也顯著升高（6.0 mg/L vs. ≤1 種抗體的 1.4 mg/L，P=0.003）。雖然事件數量極少，但這在統計上是顯著的差異。

因此，我們提出一個關於自體免疫的演算法/假設：T1D 與 T2D 都暴露於高血糖環境中，但在 T1D 中，適應性免疫（Adaptive immunity）可能扮演了獨特角色，產生對抗心肌組織的抗體。

基於目前有限但具啟發性的數據，我提出以下假設：

T1D 早期心血管疾病的發展，較不依賴傳統的 ASCVD 風險因子，而是與疾病早期的輕至中度發炎反應有關。心臟自體抗體可能參與了此過程，且與確診早期的高血糖密切相關。
病灶生長較慢，伴隨更多的實質化、纖維化與鈣化。
單位斑塊體積中的鈣化程度較高，這意味著穩定斑塊與脆弱斑塊的比例較高。因此，在相同的冠狀動脈鈣化程度下，T1D 的血管阻塞情況少於 T2D。

未來方向與結論

美國國家衛生研究院（NIH）目前正採取積極的行動。首先是 CaRe-T1D，這是 NIDDK 的一項計畫，旨在提供高品質的人類組織，運用尖端技術分析分子與細胞路徑，以深入了解 T1D 與 T2D 心血管疾病的潛在機制。其次，我們剛啟動了一個新的臨床結果試驗工作小組，我與 Paul Ridker 被邀請擔任共同主席。這個由外部專家組成的小組，目標是設計一項專門針對 T1D 心血管疾病的臨床試驗，預計在 2026 年秋季會議中提出觀點。我們目前處於起步階段，但希望這是史上第一次，我們能設計出一個具備資訊價值、經濟上可行，且最終能改變未來臨床實踐的試驗。

總結來說：

T1D 與心血管疾病（包含心衰竭）風險增加至少 2 到 3 倍有關，根據確診年齡，風險比甚至可高達 10 倍、20 倍或 40 倍。
隨著 T1D 病程與年齡增長，蛋白尿與腎功能下降等風險因子變得越來越重要。
除了 DCCT/EDIC 之外，目前完全沒有針對 T1D 預防動脈粥狀硬化或心衰竭的隨機對照試驗。
多數觀察性數據指出，改善血糖控制是 T1D 最重要的策略，其重要性遠高於 T2D（當然我們絕不能忽視 T2D 患者的照護）。
雖然驗證困難，但我們必須測試的假設是：T1D 與 T2D 患者的心血管疾病病理生理學與病理學並不相同。這將是我們面臨的巨大挑戰。

希望未來的研究能以更具實證基礎的方式，影響並改變心血管疾病的預防策略。非常感謝大家的聆聽。