臨床推廣與問答環節：將第一型糖尿病篩檢落實於常規照護 (Haller 教授總結與 Q&A)
(接續上一段 Michael J. Haller 教授的演講結尾)
大家不需要費力去讀投影片上的小字或是拍照。更重要的是，為臨床人員提供這些資訊和技能，讓他們在診所環境中執行篩檢時不會感到負擔，這才是非常關鍵的；而 Breakthrough T1D 正致力於協助大家實現這個目標。
最後，大多數醫師如果收到一份看起來有實證基礎且經過充分研究的共識指南，他們通常會願意遵從並執行。無可否認，在這個領域中仍然有許多懸而未決的問題，但在過去幾年中，我們陸續發表了更多的指南與共識聲明，探討「該篩檢誰」、「何時篩檢」，以及「如何在診所中具體落實這些機會」。根據 2024 年發表的國際共識指南 (Diabetes Care 2024;47(8):1276–1298)，我們需要標準化的工具包 (Toolkit) 包含：結合 A1c 與自體抗體 (IAbs) 的檢驗組合、關於 DKA 症狀的衛教講義、明確的升階照護觸發點 (如啟動 CGM 或急診的時機)，以及協助轉介至 TrialNet 等試驗或當地輸液中心的流程，並確保提供語言與弱勢族群的資源獲取支持。
所以，真正的重點收穫 (take-home messages) 是：我們希望確保大家知道必須確認抗體狀態 (confirm antibody status)。隨著我們越來越廣泛地推行篩檢，許多病患和家屬在初步測出抗體陽性後，就會認為「遊戲結束了」，認定自己已經是第一階段 (Stage 1) 疾病。雖然大多數的抗體陽性確實會在後續被確認，但仍有足夠比例的偽陽性或未持續案例，因此必須讓病患和醫師知道，早期第一型糖尿病 (Type 1) 的診斷絕不能草率對待，更不能過早下定論。所以，重複確認這些抗體是工作流程中非常重要的一環。臨床上的角色就是要將確認性測試、監測頻率以及介入/療法的醫病共享決策標準化。
正如我在一開始所提到的，我們確知能夠提供給病患和家屬的關鍵益處，就是降低他們發生糖尿病酮酸中毒 (DKA) 的風險。但這只有在我們提供適當的衛教與後續追蹤時才能達成。從 TrialNet、TEDDY 以及其他研究中我們知道，當病患脫離或退出研究的後續追蹤階段時，他們的 DKA 發生率就會開始逼近一般大眾的水平，通常會落在中間值。這非常清楚地表明：真正關鍵的是那種**「持續的接觸與追蹤 (constant touch and follow-up)」**，而不僅僅是一次性的篩檢。但這需要耗費資源、時間、精力，也需要對醫療提供者進行教育。
共識文件探討了你應該如何進行代謝監測 (metabolic monitoring)、何時做、怎麼做，以及現存的所有不同選項。當然，一旦你將這些方法推廣到真實世界，人們會以許多不同的方式來執行。我知道接下來 Boris (Kovatchev 博士) 將為我們演講關於連續血糖監測儀 (CGM) 的應用，以及我們甚至可能如何利用它們來識別高風險人群。我確實有不少病患在被診斷出早期疾病後，寧願選擇佩戴 CGM，也不願回到診所進行口服葡萄糖耐受性試驗 (OGTT) 或是抽血驗 A1c。我認為所有這些選項都必須被放在桌面上討論，這樣我們才能提供以病患為中心的照護 (patient-centered care)，並確保我們的病患能參與決策過程。
最後，但絕對不是最不重要的，我又要再宣傳一次：請務必進行篩檢！ 這樣你才能及早發現病患，讓他們不會在發生 DKA 時才被診斷出來；你也才能鼓勵他們參與研究流程，並提供他們疾病修飾療法 (disease-modifying therapies)——其中有些可能已經在你們的國家獲得核准，或者希望很快就會核准。這樣我們才能將這種「只能用胰島素、胰島素幫浦和 CGM 來治療」的疾病，轉變成一種我們能在早期透過免疫調節療法直接**「針對疾病本身進行干預」**的疾病。
希望我已經說服大家：篩檢不再僅僅是一項研究工具 (Screening is no longer "only research")，它現在已經是正在臨床領域中實施的常規。然而，要擴大規模將需要許多不同的工作流程設計（如我剛剛介紹的，包含設計工作流、設立成本閘門或尋求網絡支持，並可利用 CASCADE Kids 或是 PLEDGE 計畫等資源）。我認為公共衛生專家必須決定我們的「成本閘門」設在哪裡，以及我們該如何決定選擇哪一種模式。但我們的職責是積極參與標準化的過程，包括何時進行確認性測試、監測的頻率，以及我們要提供哪些介入措施和療法。我的演講到此結束，我想我們還有幾分鐘可以開放提問。
引言人 (Chantal)： 沒錯。非常感謝你，Mike。這裡有一個來自 Franz 的問題與建議：為什麼我們不先針對那些「患有其他自體免疫疾病」的個體進行篩檢，以此來收攏 (funnel) 我們更多的篩檢心力呢？
Haller 教授回覆： 這是一個非常棒的問題，謝謝你的提問。我可沒有事先安排這個暗樁問題喔。我個人認為，這實際上是我們目前最應該聚焦的族群。現階段要推動「一般大眾的普遍篩檢 (general population screening)」阻力比較大，儘管我們最終必須走到那一步，才能找出大眾中廣大會發展為第一型的潛在患者。在我們自己或同事的診所中，我們都有大量患有乳糜瀉 (celiac disease) 或自體免疫甲狀腺疾病的病患，在這些族群中，篩檢出第一型的機率可能高達五十分之一 (1/50) 或八十分之一 (1/80)。如果你是個喜歡計算勝率的人，這些數字可比一般大眾的三百分之一到四百分之一要好太多了。所以我認為，先摘下這些「低垂的果實 (low-hanging fruit)」是非常合理的。 不過也有人會反駁說，即使是針對風險高達二十分之一 (1/20) 的「家庭成員 (親屬)」，我們目前的篩檢工作都還做得很差。因此，再次強調，將桌面上所有不同的選項都納入考量是很重要的，但我個人非常贊同聚焦在那些患有其他自體免疫疾病的族群上。
觀眾 (Peter Lammer，來自丹麥)： 我是來自丹麥的 Peter Lammer。您提到我們能將確診時 DKA 的風險從大約 50% 大幅降低至 5%，這顯然非常重要。但是關於「住院 (hospitalization)」的情況呢？因為對病患與家屬來說，他們不一定真的在乎 pH 值是多少，或者這在醫學定義上到底算不算是 DKA；對他們來說，也許「住院創傷 (hospitalization trauma)」才是更重要、更具衝擊性的事情。
Haller 教授回覆： 好問題。我認為這取決於你所在的醫療體系。在美國，我們目前有很大的推力希望盡可能讓患者完全在「門診 (outpatient)」接受治療。當我們在早期階段做出診斷時，這些病患真的完全沒有理由需要去住院。我知道在某些國家，讓人們住院接受完整的糖尿病衛教是標準做法，我們對此也反覆權衡過，因為有時候醫院端的衛教資源確實更好，所以那樣做也有道理。但我仍會爭辯說，即便兩者都有住院的創傷，如果你是「為了接受衛教」而住院（且沒有 DKA），比起「躺在加護病房 (ICU) 裡一邊承受 DKA 一邊試圖學習糖尿病知識」，前者的創傷還是要小得太多了。
引言人 (Chantal)： 非常精彩。Mike，請你回來和我一起坐下吧。謝謝。在 Mike 回座的同時，我要向大家宣佈，在下午 4:40 於 211 號會議室會有下一場會議，屆時也會介紹歐洲的倡議計畫。對於居住在歐洲的各位，你們可以參考一些網站，例如關於歐洲大型計畫的 identifi.eu，以及 inodia.org，那裡也有許多篩檢計畫資源可以幫助你的國家起步。接下來我們將繼續邀請 Boris 上台。
Haller 教授 (介紹下一位講者)： 太棒了。接下來是一位真的不需要多做介紹的講者：Boris Kovatchev (科瓦切夫) 博士。我們都知道他開發了許多用於胰島素給藥以及如何利用 CGM 數據的演算法。今天他將與我們探討：我們是否可以利用這些 CGM，來**「取代 (replace)」**自體抗體篩檢？我很期待聽聽 Boris 會告訴我們什麼。請開始。
COULD CGM REPLACE ANTIBODIES SCREENING? (CGM 是否能取代抗體篩檢？)
Boris Kovatchev 博士演講開始： 謝謝你的介紹，也謝謝大家的聆聽。關於 ATTD 拋出的這個標題問題（CGM 能否取代抗體篩檢？），簡短的答案是：是，也不是 (yes and no)。但我會試著在接下來的 20 分鐘演講中詳細延伸這個答案。
這是我的利益衝突聲明。包含由維吉尼亞大學 (University of Virginia) 代為管理的來自 Dexcom、Novo Nordisk 與 Tandem Diabetes Care 的研究經費支持與專利授權金。本報告的概念與數據受到 UVA Diabetes Launchpad 計畫的支持。
接下來講的有些東西你們當然早就知道了，但我的意圖是提供一個**「從工程視角 (engineering view)」**來看待這個問題的方法。夾在兩位一直深耕此領域的傑出臨床醫師中間發言是很困難的，但我會嘗試給出一個不同的視角，並將一些工程學的邏輯引入這個問題中；這可能會引起一些爭議，為此我先提前道歉。
第一型糖尿病的疾病進展與現行篩檢的盲點
我們來看一張從 TrialNet 借用的圖表，它顯示了第一型糖尿病 (T1D) 的進展：從遺傳風險 (Genetic risk)，到第一階段 (Stage 1)、第二階段 (Stage 2) 和第三階段 (Stage 3) 糖尿病。
正如 Haller 博士所言，目前的臨床實務是從較遠的階段開始觀察，並將「篩檢」定錨在尋找第一階段疾病上。然而，與此同時，在臨床上，直到病患達到「第二階段 (Stage 2)」並出現「血糖異常 (dysglycemia)」之前，我們幾乎不會採取任何實質的臨床行動。
這張剛剛被提及的流程圖，**是 2024 年由 Phillip 等人發表於《Diabetes Care》的最新共識指南。**它展示了目前第一型糖尿病篩檢應如何進行。它從最開始尋找擁有兩種抗體的人起步。我不會逐項講解這張圖表，但我會順著這張圖的邏輯來談：
首先，目前臨床的「目標 (clinical objective)」是偵測出處於第二階段 (Stage 2) 糖尿病的人，因為那才是第一次治療 (如預防藥物) 能夠介入的地方。這意味著，在觀察到血糖異常之前，是不會有實質行動的。 其次，抗體檢測 (antibody testing) 通常只針對那些擁有 T1D 家族病史或患有其他自體免疫疾病的人進行。這會直接漏掉 85% 到 90% 未來會罹患第一型糖尿病的病例。 最後我要強調的一點是：自體抗體的作用，充其量只是在「其他的血糖異常形式」與「第一型糖尿病」之間，進行鑑別診斷 (differential diagnosis) 罷了。
因此，這裡的問題就變成了：為什麼我們一開始就要從「自體抗體檢測」起步呢？為什麼我們不先從「血糖異常 (dysglycemia) 測試」開始，然後在偵測到血糖異常之後，再利用自體抗體來進行 T1D 的鑑別診斷？
倡議簡化的篩檢流程：從檢測「血糖異常」開始
我試著將剛才那張非常龐大且複雜的流程圖進行了簡化。現行流程圖除了龐大複雜之外，它還遺漏了最前面的一個關鍵步驟，那就是：「接受抗體檢測的資格 (eligibility for antibody testing)」。如果一個人沒有資格接受抗體檢測（例如沒有家族史），他們依然有機會發展出第一型糖尿病。而這個資格審查標準會漏掉一大批人。(實際上，在未來會發展成 T1D 的人當中，只有 10-15% 符合目前的抗體篩檢資格)。
目前大多數的篩檢或篩檢協議，都是從「偵測抗體」這個點開始的。然後當偵測出抗體陽性 (AAb+) 時，才會去測試「血糖異常」，接著才採取臨床行動。
我想請在座及各地的醫師們考慮一個**「替代的、更簡化的流程 (alternative simpler chart)」**： 將篩檢的起點改為直接「篩檢血糖異常 (Screening for Dysglycemia)」。如果在患者身上檢測到了血糖異常，接著再根據自體抗體結果來進行鑑別診斷。 核心的問題是：「在檢測到血糖異常之前，真的有必要先檢測出自體抗體嗎？」(Do autoantibodies need to be detected before dysglycemia?)
CGM 是否能早期偵測血糖異常？
那麼問題來了：連續血糖監測儀 (CGM) 能否及早偵測到血糖異常？
現在的 CGM 篩檢可以說是相當便宜且有效的。目前市面上已有非處方 (over-the-counter) 的 CGM 設備，而且我們甚至可以將某些常規演算法直接內建於設備輸出的應用程式 (app) 中。當演算法偵測到問題時，就可以直接升起一個「風險警示旗 (risk flag)」，並將資訊發送給基層醫療醫師。
許多研究都探討了這個議題，並且找出了幾個可以用來及早偵測血糖異常的指標 (metrics)。其中最廣為人知、最普遍的指標就是： 「血糖高於 140 mg/dL (即 7.8 mmol/L) 的時間佔比 (Time above 140 mg/dL)」。
如果這個「時間佔比 (Time % > 140 mg/dL)」大於 10%，就是一個明確的指標，表明代謝系統正在發生某種異常。 這其實是來自美國一項研究的舊數據。早在十年前，Steck 及其團隊在 DAISY 研究中就注意到了這個現象。(Steck 等人 2014 年發表於《Diabetes Care》的研究表明：在無症狀的抗體陽性兒童中，CGM 顯示出更多的早期高血糖，其血糖大於 140 mg/dL 的時間高達 18%，顯著高於抗體陰性兒童的 9% (P=0.04)；此高血糖時間佔比預示著未來向糖尿病的進展。) 隨後，該結果又在接下來的 ASK 研究中被再次確認。
現在這幾乎已是個確立的標準：將「高於 140 mg/dL 的時間大於 10%」作為切點，是一個判斷代謝系統異狀的優良指標。 **根據 Steck 等人 2022 年發表於《Diabetes Care》的 ASK 研究數據，當採用「% time > 140 mg/dL > 10%」作為模型切點時，其預測一年內進展為糖尿病的敏感度 (Sensitivity) 達 87.5%，特異度 (Specificity) 達 90.7%。**這擁有極佳的敏感度與特異度，大約在 90% 左右的範圍，這種準確度幾乎與口服葡萄糖耐受性試驗 (OGTT) 相當。
Peter Calhoun 的分析：整合 CGM 指標的風險預測模型
Peter Calhoun 最近針對多項研究進行了統合分析，他彙整了所有他能取得的數據，**(包含 ASK、DAISY、TrialNet、BDR 與 DIPP 等五大主要研究的 AAb+ 參與者)，**並且再次印證了相同的指標可以作為預測標記：血糖高於 7.8 mmol/L (140 mg/dL) 的時間佔比。
在他的分析中 (Calhoun et al. Diabetologia 2025 Feb)，他比較了多個 CGM 指標（如平均血糖、血糖標準差 SD、曲線下面積 AUC 等）。結果顯示，在單變量與多變量 Cox 比例風險模型 (Multivariable Cox PH) 中，「% time > 7.8 mmol/l」皆具有極高的統計顯著性 (p < 0.001)。若該時間佔比 <5.0%，兩年內診斷為 T1D 的機率僅約 9%；但若該時間佔比 ≥10%，兩年內確診的機率則飆升至 40%。
不僅如此，他還開發出了一個複合風險評分系統 (composite risk function)。該評分綜合了人口統計學變數、基線特徵以及 CGM 指標**（具體預測因子包含：TA 140 mg/dL、HbA1c、是否有一等親屬患有 T1D、以及 IA-2 自體抗體陽性狀態；此 ROC 曲線下面積 (AUC) 達到 0.79）**。
結果證明，在所有這些指標中，CGM 是最重要的指標！ 使用 5% 到 10% 的時間高於 140 mg/dL 作為切點，能在風險分層上提供非常優異的解析度 (resolution)。
最後，這是 Peter 根據他的風險評分所建立的風險軌跡圖 (Risk Trajectories)，展示了在持續追蹤的年數下，從低風險到高風險的疾病進展存活率。(存活率即指「尚未被診斷為 T1D 的存活機率」)。
大家可以看到，紅線 (高風險評分組) 在完成該次 CGM 篩檢後，疾病的進展速度非常快，其 Kaplan-Meier 存活曲線出現急劇下滑，在第 4 年時尚未發病的存活率幾乎逼近於 0%。而其他組別的進展速度則緩慢得多。
這告訴我們，如果我們能夠每隔一年左右重複進行這樣的「CGM 篩檢」，我們將非常有可能在第一時間成功攔截並抓出大量正處於向糖尿病進展途中的患者...
(演講至此結束)