從糖尿病前期或第二型糖尿病重新分類為第一型糖尿病：來自真實世界的證據
臨床診斷的模糊地帶與 AABBCC 準則
首先，我想聲明我的利益衝突。讓我們從最基本的臨床現況談起：我們現在都清楚意識到，第一型糖尿病（Type 1 Diabetes, T1D）和第二型糖尿病（Type 2 Diabetes, T2D）之間存在著明顯的重疊。當然，在兩個極端的情況下判斷很容易——如果是一個兩歲的孩童因糖尿病酮酸中毒（DKA）送醫，那很明顯是第一型；另一方面，如果是一位六十歲、病態肥胖且有強烈第二型糖尿病家族史的患者，那很明顯是第二型。
但問題在於，有非常多的患者落在這兩個極端之間的灰色地帶。我們現在知道，多數的第一型糖尿病患者其實是在成年後才被診斷出來的，所以單靠「年齡」這個指標，已經不如過去那麼管用了。同時我們也知道，任何人都有可能變得過重或肥胖，包含第一型糖尿病患者也不例外。因此，我們過去在臨床上極度依賴的一些特徵，現在界線都變得有些模糊。
如果你去觀察時間推移下的數據變化，這是一個很有趣的現象：在那些確診為第一型糖尿病的患者中，有多少人曾經被告知他們得的是第二型糖尿病？隨著年齡增長，這個機率會越來越高。基本上，如果一個人在五十歲以上被診斷出第一型糖尿病，他有大約 50% 的機率最初會先被誤診為第二型糖尿病。 這在臨床上是非常普遍的現象。
為此，我們現在有一些指引和首字母縮寫來幫助我們在面對病患時，能夠找出一些臨床線索，揪出這些可能實際上是第一型糖尿病的患者。這被稱為 AABBCC 準則。這並不是一個絕對的演算法，而是為了喚起大家對這些潛在離群值（outlier cases）的注意：
雖然這些準則很有幫助，但我認為它們主要還是針對那些相對明顯的案例。多數醫師看到一個 20 歲且極度消瘦的患者，都能輕易辨識出那可能是第一型。但對於那些處於中間地帶的人呢？如果一個患者 40 歲或 45 歲，他的 BMI 就是我們在美國最常見的 28 或 29，我們該如何準確區分這些患者？這正是我們進行這項研究的原因。
研究目的與方法設計
我們檢視了一個龐大的資料庫，主要目的是想確認：在那些最初被診斷為第二型糖尿病或糖尿病前期（Prediabetes）的個案中，有多少比例最終被重新分類（Reclassified）為第一型糖尿病？
我之前提到的是反向的數據（第一型病患有多少曾被誤診為第二型），而我們現在要看的是：在所有進入這個龐大資料庫並獲得第二型/糖尿病前期診斷的人之中，最終有多少人被「導正」回第一型的正確診斷？這項研究除了探討重新分類的比例，我們還觀察了重新分類所需的「時間」，以及這個重新分類是否在醫療資源利用率（healthcare utilization）和患者健康上產生了後果——這種診斷轉變對患者和醫療系統是否造成了負面影響？
在研究設計上，這是一個規模極大的美國資料庫，稱為 TriNetX 資料庫。我們涵蓋了十年的觀察期，透過美國常用的 ICD-10 診斷代碼來識別患者。如果在觀察期間，某人有了第二型糖尿病或糖尿病前期的診斷代碼，而後續他們的代碼被更改為第一型糖尿病，我們就將其定義為「被重新分類」。這項研究的優勢在於資料庫極其龐大，但缺點則是它完全依賴電子病歷（EMR）上的 ICD-10 診斷代碼。
在收案條件上，最初資料庫有超過一千萬人。我們要求患者必須在該系統中至少有六個月的紀錄，所以排除了一些人；他們不能有任何先前的第一型糖尿病診斷史；我們也不希望他們在基準期就開始使用胰島素，以免模糊了第一型的初始樣貌；我們也剔除了那些 BMI 或 HbA1c（糖化血色素）極低或極高的極端案例。最終，我們納入了**超過 675 萬名（確切為 6,759,145 人）**在美國大約這十年期間內首次被診斷為糖尿病前期或第二型的患者。
整體重新分類比例
究竟有多少患者最終被重新分類為第一型糖尿病呢？從整體數據來看，在最初的 6,759,145 人中，大約有 15 萬人（確切為 147,419 人）被重新分類為第一型糖尿病。
這佔了整體的 2.2%。你可能會覺得 2.2% 聽起來不多，但換算成絕對數字，這可是高達 15 萬名患者！如果你把目光往下移，僅看那些最初被診斷為「第二型糖尿病」（不包含糖尿病前期）的群體，重新分類的比例幾乎達到了 4%（確切為 3.9%，即 3,358,683 人中有 129,866 人被重新分類）。相對地，最初診斷為糖尿病前期的患者，重新分類比例為 0.5%（不論是單純依賴 ICD-10 碼、單純依賴 HbA1c 數值，或是兩者合併診斷，結果皆為 0.5%）。
我認為對一個醫療系統來說，當你面對的是 15 萬名可能被誤診的患者時，這是一個非常有意義的數字。總結這個核心發現：大約有 2.2%（相當於每 46 人中有 1 人）最初被診斷為糖尿病前期或第二型的患者，最終被重新分類為第一型。
臨床特徵分析：年齡、BMI 與誤診的代價
接下來，我們試圖了解這些被重新分類的人是誰？有沒有哪些常見特徵？
值得慶幸的是，「年齡」確實是一個有參考價值的指標。在較年輕的極端群體中，小於 18 歲的患者有高達 7.0% 被重新分類；而在 18 到 35 歲這個中等年齡層中，比例為 4.4%（相對地，大於 35 歲的群體比例僅為 1.8%）。這讓我們得到一個概念：當我們思考是否應該對所有新診斷的糖尿病患者進行普遍性的自體抗體檢測（universal antibody testing）時，至少以「35 歲」作為切點是一個很好的潛在指標，我們應該從這群較年輕的患者開始篩檢。在性別與種族方面，則沒有看到顯著差異（男性 2.3%、女性 2.0%；白人 2.3%、非裔 2.1%、拉丁裔 2.4%，亞裔最低為 1.0%）。
然而，這項數據中出現了一個有趣的現象：BMI 真的沒有帶來實質的影響（No real effect of BMI）。臨床上，我們常常高度依賴 BMI，總覺得走進診間打量一下患者，如果比較豐滿就猜是第二型，比較瘦就猜是第一型。但事實完全不是這樣！我們無法輕易依賴 BMI 來區分第一型或第二型（數據顯示：體重過輕者重分類率為 2.5%，體重正常者 1.8%，過重者 1.5%，肥胖者 1.5%，顯示 BMI 並非可靠的預測指標）。這確實有點令人遺憾。
隨著我深入探討這些數據，這其實建立了一個強而有力的論點：隨著抗體檢測成本的下降，我們是否應該在診斷初期就對所有人進行抗體篩檢，以確保一開始就給出正確的診斷？
我們都遇過這種病人：他們最終被重新診斷為第一型糖尿病，而他們對此感到非常憤怒。他們花費了大量的時間在錯誤的診斷上。他們的醫師可能還指責他們沒有好好遵循醫囑吃藥，但藥物根本沒效，因為他們從一開始就被診斷錯了。所以，這種誤診在臨床上會帶來非常深遠的負面影響。
共病症與自體免疫疾病的關聯
在其他共病症方面，是否有什麼病歷紀錄能提示我們這可能是第一型糖尿病？就常見的心血管疾病（如心房顫動 1.3%、心臟衰竭 1.5%、心肌梗塞 1.5%）而言，並沒有哪一項特別突出到能讓你說「這個人絕對應該接受抗體篩檢」。或許腎臟疾病（Renal disease）的比例稍微高一點（2.8%，在各類一般共病中最高），但我不會建議你光看患者的肌酸酐數值就決定是否要做抗體篩檢。
這點我覺得很有意思，因為我們常把焦點放在：「如果患者有其他自體免疫疾病，他們得第一型糖尿病的機率就高得多」，這句話本身是對的。如果你看那些患有愛迪生氏症（Addison's disease）或乳糜瀉（Celiac disease）的患者，他們被重新分類為第一型的機率確實稍微高一些（愛迪生氏症高達 2.9%，乳糜瀉為 2.4%，明顯高於橋本氏甲狀腺炎的 1.1% 或葛瑞夫茲病的 1.3%）。
但是，請看看這些疾病被重新分類的「絕對人數」：愛迪生氏症只有 39 人，乳糜瀉也只有 145 人。雖然這應該作為一個線索（看到乳糜瀉或愛迪生氏症就要提高警覺），但這並不能解釋那高達 15 萬名被重新分類的龐大患者群。這是一個有用的工具，但它並不能成為我們找出所有被誤診患者的萬靈丹。
基準特徵比較：年齡較輕與更高的 HbA1c
總結來說，對於被重新分類的人群，有幾個特徵確實有幫助： 首先，他們傾向於更年輕。沒有被重新分類的族群，平均年齡大約是 57 歲（確切為 57.8 歲，標準差 16.4），而被重新分類為第一型的患者，平均年齡是 49.8 歲（標準差 19.5），相對年輕一些。
毫不意外地，他們的 HbA1c（糖化血色素）也比較高。**被重新分類者的平均 HbA1c 高達 8.3%，而未被重新分類者僅為 7.1%。同時，兩組在 BMI 上的平均值幾乎無異（分別為 31.1 與 31.5）。**對我來說，這完全符合邏輯。就像我剛才說的，他們被誤診了，被給予了不合適的非胰島素治療，結果因為沒有使用胰島素，在他們最終得到正確診斷的這段期間，他們承受了 HbA1c 居高不下的惡果。
重新分類的時間點與醫療資源消耗（簡報延伸數據）
探究這些患者被重新分類所需的時間，數據顯示，絕大多數的重新分類（81%）發生在初次診斷為糖尿病前期或 T2D 後的 3 年內。具體而言，在第一年內就有高達 79,358 人被導正診斷。然而，這也意味著有 19% 的患者是在診斷 3 年之後（第 4 到第 9 年）才被重新分類，這暗示著有一部分患者經歷了非常漫長的不當照護期。
這種誤診造成的延誤，直接反映在醫療資源的消耗上。我們比較了後續追蹤期間的糖尿病相關醫療資源利用率（HCRU）。結果顯示，最終被重新分類為 T1D 的患者，其醫療需求顯著更高：
研究限制與最終結論（簡報延伸數據）
當然，這項觀察性研究有其限制。首先，重新分類完全基於 ICD-10-CM 診斷碼，我們無法確認醫師更改代碼背後的具體臨床理由。其次，研究只捕捉了「成功被重新分類」的患者，這很可能遺漏了大量實際上是第一型但終身未被正確重分類的隱藏黑數。此外，BMI 與 HbA1c 等臨床數據的取得存在限制，且研究僅針對美國人口，可能影響推論至其他地區的普遍性。
總結來說：