FINER HF 試驗：Finerenone 用於射血分數輕度降低或保留的心臟衰竭患者

一、背景與現狀：HFpEF 治療的突破

McMurray 教授首先指出，探討 Finerenone 和 FINEARTS-HF 試驗的原因非常簡單且明確。在 2020 年之前，針對射血分數保留的心臟衰竭 (HFpEF) 患者，醫療界完全沒有任何基於證據的藥物治療方法。

這與射血分數降低的心臟衰竭 (HFrEF) 形成了強烈對比。Slides 清楚展示了 2020 年前 HFrEF 擁有眾多成熟的治療手段（如 ACEI/ARB、Beta-受體阻滯劑、MRA、SGLT2i、Sacubitril/valsartan 以及 ICD/CRT 等設備），而 HFpEF 欄位則是刻意留白 (Intentionally blank)，凸顯了當時巨大的未滿足醫療需求。

直到最近，終於有了確鑿的證據證明某些療法對這些 HFpEF 患者有益，而 Finerenone 正是其中之一。

二、 Finerenone：獨特的 non-steroidal MRA

Finerenone 被定義為一種 non-steroidal 礦物質皮質激素受體拮抗劑 (nsMRA)。這使其區別於 spironolactone和 epleronone等老一代的steroidal MRA。

演講者強調，這種區分至關重要，因為這兩類藥物具有截然不同的化學結構。根據 Slides 的詳細比較，這導致了不同的理化特性和臨床效應：

藥理特性：Finerenone 具有更強的 MR 選擇性 (++ vs +++) 並且是 MR 輔因子招募的逆激動劑 (Inverse agonist)，而 steroidal MRA 是部分激動劑。
組織分佈：steroidal MRA 在某些組織（如腎臟）的分佈遠大於其他組織，而 Finerenone 在心臟和腎臟中的分佈均等 (==)，這可能解釋了其在心血管保護上的優勢。
安全性與半衰期：Finerenone 的半衰期較短 (4-6 小時 vs >20 小時)，無活性代謝產物，且性激素相關副作用較少。這些差異最終可能導致臨床上療效和安全性的不同。

三、 FINEARTS-HF 試驗設計

1. 假說與目標人群

FINEARTS-HF 試驗的假說為：這種新型 nsMRA 將降低 HFmrEF/HFpEF 患者的發病率和死亡率。

試驗招募了 6,001 名患者（包括門診和住院患者）。McMurray 教授詳細說明了關鍵的入選標準，這也是診斷此類心衰竭的標準方法：

具有症狀性心臟衰竭（NYHA II-IV 級），且正在接受利尿劑治療。
射血分數 (LVEF) $\ge$ 40%。
利鈉肽 (Natriuretic Peptides) 輕度升高（NT-proBNP $\ge$ 300 pg/ml，若伴有房顫則 $\ge$ 900 pg/ml）。
必須具有結構性心臟病的證據：即左心房擴大或左心室肥厚。

試驗還有兩個重要的安全性入選標準：

估計腎小球濾過率 (eGFR) 至少為 25 ml/min/1.73 m²。
血鉀水平為 5.0 mmol/L 或更低。

2. 干預措施與終點

患者被隨機分配接受 Finerenone（劑量從 10 mg 滴定至 40 mg，根據腎功能和血鉀調整）或安慰劑，均在常規治療基礎上進行。

主要終點採用了與以往不同的設計：非傳統的「首次事件時間」，而是總事件 (Total events)。主要終點包含總心衰惡化事件（首次和復發）以及心血管死亡。試驗具有 90% 的統計學功效來檢測 19% 的相對風險降低。

四、 FINER HF 試驗結果

1. 主要終點：顯著降低複合風險

在中位隨機追蹤 32 個月後，Finerenone 相比安慰劑顯著降低了複合主要終點風險 16%。

演講者指出：

結果具有高度統計學顯著性（Rate Ratio 0.84, 95% CI 0.74-0.95, p=0.007）。
獲益出現非常迅速，累積事件曲線在隨機化後很早就開始分離。
絕對風險降低為每 100 患者年 2.8 次事件。

2. 終點成分拆解與敏感性分析

Slides 提供了主要複合終點各成分的詳細數據：

總心衰事件 (Total HF events)：Finerenone 組為 1083 次，安慰劑組為 1283 次。Finerenone 顯著降低了 18% 的心衰惡化風險（Rate Ratio 0.82, p=0.006）。
心血管死亡 (CV Death)：兩組間差異無統計學顯著性（Hazard Ratio 0.93, p=0.412）。

McMurray 教授強調，一項預先指定的確認性敏感性分析（常規的首次事件時間終點，即心血管死亡或首次心衰惡化事件）顯示，其 Hazard Ratio 亦為 0.84 (95% CI 0.76-0.94, p=0.002)。這與總事件分析得到的 Rate Ratio 完全一致，有力地證實了 Finerenone 的療效。

3. 為何未見心血管死亡率降低？—— HFpEF 試驗的挑戰

McMurray 教授深入分析了為何在 FINEARTS-HF 試驗中未看到心血管死亡率的降低。雖然在 HFrEF 試驗中這很常見，但在 HFpEF 患者中要實現這一點要困難得多。

Slides 中的圖表清楚解釋了原因：

總死亡率與 LVEF 的關係：射血分數較低的患者總死亡率遠高於正常射血分數患者。
死因分佈的差異：在低射血分數患者中，大部分死因是猝死或心衰惡化/進行性泵衰竭，這些是可以通過有效的心血管藥物修正的死因。然而，在正常射血分數（HFpEF）患者中，這些可修正死因僅佔較小比例。
非心血管死因佔主導：約一半或更多的 HFpEF 患者死亡實際上是由非心血管原因（如癌症、感染、跌倒和外傷）引起的，心血管療法很難改變這些死因。

因此，要證明藥物能降低 HFpEF 患者的心血管死亡，需要規模極其龐大的試驗。現實中，此類患者的主要治療目標是降低心衰惡化（特別是心衰住院）的風險。

五、次要終點分析

1. 患者報告結局 (KCCQ-TSS)

FINEARTS-HF 調查了堪薩斯城心肌病問卷總症狀分數 (KCCQ-TSS) 的變化。演講者解釋，這是一個由患者填寫的問卷，分數增加意味著症狀和生活質量得到改善。

結果顯示：

與安慰劑相比，Finerenone 顯著改善了 KCCQ-TSS 分數（與安慰劑組的差異為 +1.6, 95% CI 0.8-2.3, p<0.001）。具體而言，Finerenone 組改善了 +8.0，而安慰劑組改善了 +6.4。

雖然改善幅度看起來較小，但 McMurray 教授強調，這正是大多數其他成熟心衰試驗中看到的獲益大小。Slides 列舉了多個著名試驗（包括 HFmrEF/HFpEF 試驗如 PARAGON-HF、EMPEROR-Preserved、DELIVER，以及 HFrEF 試驗如 DAPA-HF、EMPEROR-Reduced、PARADIGM-HF），顯示即使是 Sacubitril/valsartan 或 SGLT2 抑制劑等被公認能顯著改善患者福祉的藥物，其在 KCCQ 分數上的改善幅度也與 Finerenone 非常相似（差異多在 1.0 至 2.8 之間）。這表明不論評分系統如何運作，現有的有效療法能檢測到的改善幅度大致如此。

2. NYHA 分級與腎臟複合終點

試驗也評估了 NYHA 心功能分級，在 12 個月時，兩組間並無顯著差異（改善的 Odds Ratio 為 1.01）。McMurray 教授推測這可能是因為 NYHA 分級是由醫生衡量的结局，且僅有四個類別，不夠敏感，無法檢測出患者症狀和福祉的改善。

對於腎臟複合終點，試驗在研究時間範圍內觀察到的腎臟事件實際上非常少（Finerenone 組 2.5%，安慰劑組 1.8%，HR 1.33, 95% CI 0.94-1.89）。

McMurray 教授解釋，Finerenone 未能顯示出腎臟獲益，與 ARB 或 SGLT2i 在心衰試驗（如 DAPA-HF、EMPEROR-Reduced、DELIVER）中的情況類似，主因在於研究的患者群體腎臟事件發生率極低。這與專門針對慢性腎病 (CKD) 的試驗（如 FIDELIO-CKD、FIGARO-CKD）形成了鮮明對比，後者的事件率要高得多，因此能更容易地證明藥物的腎臟保護作用。

六、亞組分析：一致的療效

McMurray 教授詳細介紹了 FINEARTS-HF 試驗中預先指定的亞組分析結果，強調治療效果在各個預先指定的亞組中都是一致的。

Slides 亞組分析圖表顯示，所有亞組（包括年齡、性別、種族、BMI、LVEF、地區、NYHA 分級、距首次心衰事件時間等）的點估計值（相對風險 RR）都很好地排列在一線，支持 Finerenone 的一致获益，未發現治療效應存在異質性的證據。

1. 射血分數 (LVEF) 亞組

LVEF 亞組是大家關注的焦點。演講者引用了 Slides 中的連續變量分析（把 LVEF 作為連續變量）：

在不同的 LVEF 範圍（包括複合終點、總心衰事件、首次心衰事件等），Hazard Ratio 持續低於 1，表明 Finerenone 持續獲益。
交互作用 p 值 (p for interaction)（例如主要複合終點為 0.28，首次複合事件為 0.62）均不支持 LVEF 對 Finerenone 的獲益有修飾作用。這證實了獲益在整個射血分數範圍內都是一致的。

2. 身體質量指數 (BMI) 與肥胖亞組

鑑於目前對肥胖與心血管疾病的關注（在某些地區，肥胖表型可能是 HFpEF 最常見的類型），BMI 亞組分析特別引人注目。

試驗招募了大量肥胖患者（BMI $\ge$ 30 kg/m²）。演講者指出：

Finerenone 的獲益在不同的 BMI 範圍內都是一致的。
更重要的是，這是一個顯著的交互作用（總心衰惡化終點的 p_interaction = 0.0005）：BMI 非常高（高達 40 kg/m² 或以上）的患者從 Finerenone 中獲得的獲益顯著更大（連續變量曲線顯示相對風險 RR 隨 BMI 增加而顯著下降，趨近於 0.5）。
McMurray 教授認為這與我們對病理生理學的理解一致：脂肪組織具有代謝活性，會分泌醛固酮。因此，肥胖患者可能具有更高水平的循環醛固酮，自然能從 MRA（醛固酮受體拮抗劑）治療中獲得更大的益處。

七、耐受性與安全性： favourable 且可控

演講者強調了 Finerenone 良好的耐受性和安全性概況，特別是在療效獲益的背景下。

預先指定的安全性數據 (Slides) 顯示：

任何嚴重不良事件 (SAE)：兩組發生率相似（Finerenone 38.7% vs 安慰劑 40.5%）。
腎功能惡化：雖然 Finerenone 組血清肌酐升高 $\ge$ 3.0 mg/dL 的比例略高（2.0% vs 1.2%），但並不常見。
高鉀血症 (Hyperkalaemia)：Finerenone 組發生率更高（血鉀 >5.5 mmol/L 為 14.3% vs 6.9%），但嚴重高鉀血症（血鉀 >6.0 mmol/L）仍不常見（3.0% vs 1.4%）。試驗中沒有與高鉀血症相關的死亡報告。
低血壓 (Hypotension)：並非主要問題。收縮壓 < 100 mmHg 的比例在 Finerenone 組略高（18.5% vs 12.4%），但研究人員報告的導致住院或死亡的低血壓事件極少（分別為 0.5% vs 0.2% 和 0% vs 0%）。

八、在現代管理中的地位：與 SGLT2i 聯用（Pillars of Therapy）

McMurray 教授深入探討了 Finerenone 在 HFmrEF/HFpEF 患者當代管理中的地位。

已知 SGLT2 抑制劑（如 Empagliflozin 在 EMPEROR-Preserved，Dapagliflozin 在 DELIVER）在此類患者中有獲益。演講者強調：

非競爭關係，而是加性與互補：Finerenone 與 SGLT2 抑制劑應聯合使用。
強有力的加性獲益證據：
- 在 SGLT2i 試驗中，基準使用 MRA 與否，SGLT2i 獲益相同。
- 在 FINEARTS-HF 試驗中，基準是否使用 SGLT2i，Finerenone 獲益亦完全相同（基準使用 SGLT2i 患者的 RR 為 0.83，未使用者為 0.85，p_interaction = 0.76）。即使是這組基準已使用 SGLT2i 的高風險患者（多伴有糖尿病，事件率很高），加入 Finerenone 仍有明顯獲益。

聯合療法的终身益處推算

McMurray 教授引用了近期發表的一項研究，該研究利用微型網絡綜合分析估算了聯合治療的終身獲益。

Slides 展示了以下預測：

網絡綜合分析結果 (Network Meta-analysis)：與推算的安慰劑相比，SGLT2i + nsMRA 的聯合療法預計能將心血管死亡或心衰住院的複合風險降低 31% (HR 0.69, 95% CI 0.59-0.81)。
終身無事件生存期延長：將獲益推算至一位 65 歲患者的终身，與常規治療（如利尿劑等）相比，聯合使用 SGLT2i 和 Finerenone 預計能使該患者的無事件生存期 (Event-Free Survival) 延長 3.6 年（聯合療法 14.3 年 vs 常規治療 10.7 年）。演講者形容這是一個非常令人印象深刻的無事件生存期延長。

九、 FINEARTS-HF 數據庫的最新、有趣的發現

McMurray 教授利用龐大且豐富的 FINEARTS-HF 數據庫，快速梳理了近期的一些探索性發現。

1. 新發心房顫動 (New-onset AF)

新發房顫是試驗中預先指定的終點。

試驗觀察到新發房顫/撲動有邊緣性顯著降低趨勢（sHR 0.77, 95% CI 0.57-1.04, p=0.09）。
演講者認為這是真實的發現，理由有二：1) steroidal MRA (Eplerenone) 在 HFrEF 試驗 (EMPHASIS-HF) 中也顯示過此類獲益。2) 將 FINEARTS-HF 與 FIGARO-CKD 和 FIDELIO-CKD 兩項糖尿病/CKD 試驗合併分析時，觀察到了 Finerenone 相比安慰劑顯著降低心房顫動風險。因此，MRA 很可能確實能降低新發房顫的風險，這對 HFmrEF/HFpEF 患者非常重要。

2. 脂肪肝疾病 (Liver fibrosis index)

有觀點認為「心血管-腎臟-代謝症候群 (CKM)」應擴展為 「心血管-腎臟-肝臟-代謝症候群 (CKLM)」，因為肝臟也是這一廣泛症候群的一部分。

McMurray 教授分析了纖維化-4 指數 (FIB-4)，這是一個非侵入性指標，用於估計脂肪肝和肝纖維化的風險。

在 FINEARTS-HF 人群中，16.0% 的患者 FIB-4 > 2.67（高風險），26.2% 處於中等風險。
最有趣的發現是：在隨機追踪過程中，相比於安慰劑，被分配到 Finerenone 治療的患者更傾向於處於更好的 FIB-4 類別（改善的 Odds Ratio 為 1.17, 95% CI 1.02-1.34, p=0.021）。具體而言，Finerenone 組有 15.8% 的患者指標好轉，好轉比例高於惡化比例。
這表明 Finerenone 可能對脂肪肝浸潤和肝纖維化指標產生有利影響。這是一個值得進一步研究的領域。

3. 新發糖尿病 (New-onset diabetes) —— 最重要的其他發現

演講者將此視為「最後，但也許是最重要」的發現。

背景與動機：背景是 spironolactone（steroidal MRA）可能會對血糖代謝產生負面影響（Slide 總結多個小規模隨機試驗顯示，spironolactone 會增加糖化血紅蛋白 HbA1c，機制可能與其置換 MR 受體上的皮質醇有關，但 spironolactone 無中樞神經滲透）。因此，FINEARTS-HF 預先指定調查新型 nsMRA Finerenone 是否具有此類不利的異血糖症副作用，或能改善此風險。
驚人結果：Finerenone 相比安慰劑顯著降低了 25% 的新發糖尿病風險（Sub-distribution HR 0.75, 95% CI 0.59-0.96, p=0.024，標準為 HbA1c $\ge$ 6.5% 兩次隨訪或開始使用降糖藥）。若排除 SGLT2i 作為降糖藥指標（即不包括 SGLT2i 本身治療心衰的作用），降低風險達 27% (sHR 0.73, p=0.012)。不論何種分析方式，結果均非常一致且穩健。
McMurray 教授強調，發展成糖尿病對心衰患者的預後和生活質量是非常有害的。因此，Finerenone 在 HFmrEF/HFpEF 患者中降低新發糖尿病風險，是一個極其重要的額外獲益。

十、結論：HFpEF 管理的新篇章

在結束演講時，McMurray 教授展望了未來的治療指引：

他非常有信心新的指引將確認在 HFmrEF/HFpEF 患者的管理中，醫學界已經開始建立治療的基石 (Pillars of Therapy)。
指引將肯定兩個確定的基石：SGLT2 抑制劑和nsMRA (Finerenone)。Slides 的圖示中，SGLT2i 和 Finerenone 已被勾選為 HFpEF 藥物治療的古典柱石建筑。
其他治療手段如 GLP-1 受體促效劑（GLP-1 RA??）看起來很有前景，但仍需要更多基於大型試驗的證據（預計未來幾年會有結果）。

McMurray 教授總結道：經過漫長的等待，在射血分數輕度降低和保留的心臟衰竭患者中，我們終於取得了兩個重要的突破。