Beyond A1C：以 Time to Minimal Residual C-Peptide 衡量早期第 1 型糖尿病疾病進展

會議開場與場次背景

本場次題為 “Beyond A1C: New Ways to Measure Disease Progression in Early-Stage Type 1 Diabetes”，聚焦於早期第 1 型糖尿病（type 1 diabetes, T1D）中，除了 A1C 之外，如何以更精細、較能反映疾病進展的指標來評估 β 細胞功能流失與治療效果。

場次由 Sarah McLeish 主持，她來自 Cleveland 的 Rainbow Babies and Children’s Hospital / Case Western Reserve University。開場時提醒與會者：攝影需尊重講者意願；ADA 作為認證教育提供者，要求所有教育活動維持平衡、獨立、客觀與科學嚴謹；講者需揭露利益衝突，且其個人觀點不必然代表 ADA 立場。與會者也被提醒將手機調成靜音或震動、避免以物品占位，若中途離場需攜帶個人物品。

本場次包含 ADA President’s Select Abstract Presentation。主持人頒發 ADA President’s Select Abstract Award 給 Dr. Samuel S. Wu，並由他擔任第一位講者。

本場次整體議程包含多個與早期 T1D 疾病進展量測相關的口頭報告；本筆記聚焦於第一個摘要報告：1020-OR, “Time to Minimal Residual C-Peptide as an Efficacy Measure in Recent-Onset Type 1 Diabetes Immunotherapy Trials”。講者為 Samuel S. Wu, University of South Florida；共同作者包括 Aidong Adam Ding、Jeffrey Krischer、Henry Rodriguez、Hanzhi Gao、Laura Jacobsen、Michael Haller。此工作與 Type 1 Diabetes TrialNet 資料密切相關，於 ADA 第 86 屆 Scientific Sessions（2026 年 6 月）發表。

研究問題：為何需要超越單一時間點的 C-peptide 終點？

Dr. Wu 的報告主題是提出一個替代性療效指標：Time to Minimal Residual C-Peptide（TMRCP），亦即「從疾病起始或隨機分派時點，到 C-peptide 下降至最低殘餘門檻所需時間」。他的報告分成四個部分：背景與研究目的、研究方法、結果，以及結論。

第 1 型糖尿病的核心病理，是免疫系統攻擊並破壞胰島 β 細胞，而 β 細胞負責分泌 insulin。由於 C-peptide 是內源性 insulin 分泌的替代指標，近年多數 stage 3 T1D、尤其是新近發病或 recent-onset T1D 的介入試驗，常使用 C-peptide 作為 β 細胞功能保存的量測。

在 TrialNet 的許多研究中，常用的是 2 小時 mixed-meal tolerance test（MMTT） 所得到的 C-peptide 平均曲線下面積，亦即 mean area under the curve（mean AUC），作為主要或重要療效終點。這類分析常聚焦於某一個固定時間點，例如 12 個月或 24 個月時的 C-peptide AUC。

問題在於，若只看單一時間點的 C-peptide 變化，就會忽略整個追蹤期間多次量測所提供的縱向資訊。臨床試驗通常不只在終點量一次 C-peptide，而是在 baseline、3 個月、6 個月、9 個月、12 個月、24 個月，甚至 30 個月等多個時間點重複測量。若統計分析僅使用最終一次或某一特定時間點，資料利用率就不高。

另一個問題是檢測極限（detection limit）。當 C-peptide 低到接近或低於 assay detection limit 時，傳統分析常以「檢測極限的一半」等方式進行插補，但這種做法未必能充分反映 C-peptide 隨時間下降到幾乎消失的臨床意義。

因此，這項研究的核心目的，是建立一套方法，把縱向 C-peptide 資料轉換成一個更具臨床可解釋性的 interval measure：從 recent-onset T1D 起始，到 C-peptide 下降至最低殘餘門檻所需的時間，即 TMRCP。這個指標可望同時納入：

多個時間點的 C-peptide 縱向變化；
最低殘餘 C-peptide 門檻；
檢測極限；
個體間變異；
不規則追蹤時間點與有限觀察次數下的推論需求。

C-peptide 下降型態與 log transformation 的選擇

在方法建立之前，研究團隊先觀察 C-peptide 隨時間變化的型態。Dr. Wu 指出，C-peptide 的下降通常近似 exponential decay（指數衰退）。因此，若對 C-peptide 直接取自然對數，下降曲線會變得更接近線性。

這裡的重點是，研究團隊沒有採用常見的 log(C-peptide + 1) transformation，而是使用較直接的 log(C-peptide) transformation。

原因在於，log(C-peptide + 1) 在單一時間點分析時有其優點，特別是當 C-peptide 很低時，可以幫助穩定變異數；但若目標是估計 time to minimal residual C-peptide，也就是要找出 C-peptide 下降到某一門檻值的時間點，直接 log transformation 更能把指數下降轉換為近似線性的斜率，便於估計「下降到門檻所需時間」。

換句話說，TMRCP 並不是單純問：「第 12 或第 24 個月時 C-peptide 還剩多少？」而是問：「從 T1D 臨床發病或隨機分派時點開始，β 細胞功能下降到 minimal residual level 之前，可以被延緩多久？」

這種問法更接近病程進展與治療效果的臨床直覺：若某免疫治療能讓患者維持可偵測、有意義的 C-peptide 更久，那麼即使某一單一時間點的差異不易解讀，TMRCP 也可能提供更直觀的療效量化。

Minimal residual C-peptide 門檻的設定

TMRCP 的估計需要先定義一個「最低殘餘 C-peptide」門檻。Dr. Wu 說明，研究團隊根據 2021 年的一篇研究來設定此門檻。該研究顯示，在某個 C-peptide 門檻以上與以下之間，臨床上存在顯著差異；但當 C-peptide 已經降至非常低、接近檢測極限時，例如從該門檻到 detection limit 以下，彼此之間的臨床差異不再顯著。

因此，TMRCP 的臨床含義是：到達「β 細胞功能已經低到幾乎只剩 minimal residual」的時間。這與單純「是否完全測不到 C-peptide」不同，因為在低值區間內，檢測變異與臨床意義可能都會變得有限。

研究中使用的 minimal residual threshold 以 c 表示；口頭報告中提到主要門檻約為 0.03，並進一步以 0.02 至 0.05 進行敏感度分析，結果對主要治療組比較仍相當 robust。檢測極限則以 d 表示，模型中會把低於 detection limit 的觀察值納入處理，而不是簡單以半個 detection limit 插補。

統計模型：以 log-linear decline 估計 TMRCP

Dr. Wu 強調，報告中只有一張投影片涉及較多數學內容。模型的概念是把 log(C-peptide) 視為時間的線性函數。

假設在時間 0，也就是 randomization 或 recent-onset T1D 起點，個體的 log(C-peptide) 為某個起始值；隨著時間推移，log(C-peptide) 以近似線性方式下降。當下降到門檻值 log(c) 時，該時間即為 TMRCP。

因為 TMRCP 必定是非負時間量，因此模型中使用 re-parameterization，例如將時間參數寫成指數形式，以確保其為正值。觀察資料方面，真正量到的 C-peptide 會受到 detection limit 影響；當 C-peptide 低於 detection limit 時，觀察值會被限制在 detection limit 對應的 log 值。

模型可概念化為：若個體的 log(CP) 從起始值下降到 threshold log(c)，則 TMRCP 是下降線與 threshold 相交的時間。觀察值則寫成 y(t)=max[log(CP(t)), log(d)]，其中 d 是 detection limit。為了在每位受試者觀察點數有限、且追蹤時間不一定規則的情況下穩定估計，起始值與 TMRCP 相關參數被建模為 random effects，也就是借用整個研究族群中其他參與者的資訊來估計個別患者的 TMRCP。

由於估計出的 TMRCP 分布可能偏斜，兩治療組之間的 TMRCP 比較建議使用 two-sample Wilcoxon rank-sum test，而非完全依賴常態分布假設。

這個方法的本質，是把縱向 C-peptide 資料轉化成一個更容易臨床解釋的時間尺度：治療是否能延後患者到達 minimal residual β-cell function 的時間點。

資料來源：六個已完成 TrialNet recent-onset T1D 試驗

研究資料來自 TrialNet 已完成的六個 recent-onset / stage 3 T1D 介入試驗。Dr. Wu 在報告中列出這些試驗及其主要發表文獻，作為重新分析的資料基礎。包含的治療方向包括：

MMF（mycophenolate mofetil）；
MMF + DZB（daclizumab）；
Rituximab；
GAD-alum 不同給藥策略；
Abatacept；
Canakinumab；
ATG（anti-thymocyte globulin）；
ATG + GCSF（granulocyte colony-stimulating factor）。

這些試驗原本多以特定時間點的 MMTT C-peptide mean AUC 作為主要療效評估。研究團隊在本分析中則重新擬合模型，估計每位患者的 TMRCP，再比較治療組與 placebo 組的差異。

主要結果：TMRCP 重現原先有效治療，並提供「延緩幾個月」的臨床尺度

重新分析六個 TrialNet 試驗後，TMRCP 找出的有效治療與原始 C-peptide 單一時間點終點所顯示的有效治療相當一致。Dr. Wu 特別指出，原本在 12 個月或 24 個月 C-peptide endpoint 顯著的治療，在 TMRCP 分析中也同樣呈現顯著效果。

三個最主要呈現 TMRCP 延長的治療為：

Rituximab：相較 placebo，TMRCP 延後約 40 多個月；
Abatacept：相較 placebo，TMRCP 延後約 20 多個月；
ATG：相較 placebo，TMRCP 延後接近 70 個月，顯示相當大的延緩效果。

對於沒有顯著療效的治療組，TMRCP 差異則相對小，並未顯示出同樣明顯的 β 細胞功能保存效果。

更具體的重新分析結果如下：在 TN05 Rituximab 試驗中，原始主要終點約為 0.56 vs. 0.47 pmol/mL，p=0.03；TMRCP 中位數為 128.0 vs. 84.3 個月，Wilcoxon p=0.036，相當於約 43.7 個月 的延長。在 TN09 Abatacept 試驗中，原始主要終點約為 0.378 vs. 0.238，p=0.016；TMRCP 中位數為 92.0 vs. 70.3 個月，p=0.003，約延長 21.7 個月。在 TN19 ATG 試驗中，原始主要終點約為 0.646 vs. 0.406，p=0.0001；TMRCP 中位數為 136.8 vs. 57.6 個月，p=0.0003，約延長 79.2 個月。這些數字支持 TMRCP 不只重現統計顯著性，也把療效轉化為「β 細胞功能被延緩喪失多久」的時間尺度。

其他治療組的 TMRCP 則未呈現同樣一致且具臨床幅度的延長。例如 TN02 MMF 為 61.5 vs. 56.5 個月，p=0.41；MMF+DZB 為 61.9 vs. 56.5 個月，p=0.47；TN08 GAD-alum×3 為 63.7 vs. 65.8 個月，p=0.39；GAD-alum×2 + alum×1 為 51.1 vs. 65.8 個月，p=0.80；TN14 Canakinumab 為 56.4 vs. 61.4 個月，p=0.75。ATG+GCSF 的 TMRCP 為 64.3 vs. 57.6 個月，p=0.031，但其延長幅度遠小於 ATG 單獨治療，且原始主要終點為 p=0.06，因此整體解讀上最明確且與原始有效性一致的治療仍集中在 ATG、Abatacept 與 Rituximab。

這些結果讓 TMRCP 具有一個重要優勢：它把 C-peptide 的縱向衰退轉化成臨床上容易理解的問題——治療讓患者多維持了多少時間才進入 minimal residual C-peptide 狀態。

年齡效應：發病年齡越大，TMRCP 越長

除了治療效果之外，研究團隊也評估了 baseline characteristics 與 TMRCP 的關聯。最明顯的發現是 age effect：年齡越大的患者，TMRCP 越長。換言之，若患者在較大年齡才發生 stage 3 T1D，其 C-peptide 下降至 minimal residual threshold 所需時間通常較長，β 細胞功能流失較慢。

Dr. Wu 將這點解釋為：較年長發病者到達 minimal residual C-peptide 的時間較晚。這與臨床上常見的現象相符——幼年發病的 T1D 往往 β 細胞功能衰退較快，而年齡較大的新發病患者可能保留內源性 insulin 分泌較久。

各 TrialNet 試驗中的 age effect 以 hazard ratio（HR）呈現，均低於 1，表示年齡每增加 1 歲，到達 minimal residual C-peptide 的 hazard 下降。各試驗估計值約為：TN02 HR 0.909（95% CI 0.883–0.935）、TN05 0.927（0.897–0.958）、TN08 0.932（0.911–0.953）、TN09 0.915（0.881–0.951）、TN14 0.900（0.850–0.954）、TN19 0.942（0.905–0.981）。整體而言，每增加 1 歲，hazard 約下降 6% 至 10%，支持年齡是 TMRCP 的穩定預測因子。

遺傳風險標記：與 TMRCP 未呈顯著關聯

令 Dr. Wu 稍感意外的是，分析中某些常見的遺傳風險標記並未與 TMRCP 顯著相關。包括：

genetic risk score；
HLA DR3；
HLA DR4；
DQA positive 等標記。

Dr. Wu 的解讀是，這些 genetic factors 可能主要與「是否發病」或「何時進入臨床 T1D」有關；但一旦患者已經發生 stage 3 T1D，進入臨床發病階段後，從發病到 C-peptide 下降至 minimal residual threshold 的速度，可能不再主要由這些遺傳風險因子決定。

不過他也提醒，這項結論需要謹慎看待，因為目前樣本數仍相對有限。換言之，遺傳標記在 TMRCP 中沒有顯著關聯，並不等於完全沒有生物學影響，而是目前資料中沒有顯示出明確統計訊號。

門檻值敏感度分析：0.02–0.05 間結果穩健

研究團隊也檢驗 TMRCP 對 minimal residual threshold 選擇的敏感度。以主要 threshold 約 0.03 為基礎，若將 threshold 改在 0.02 到 0.05 範圍內，主要治療比較結果仍相當穩健。

這表示 TMRCP 的主要結論並不是某一個任意 cut-point 造成的。只要 threshold 位在合理的 minimal residual C-peptide 範圍內，Rituximab、Abatacept 與 ATG 等治療的延緩效果仍可被辨識出來。

未來工作：用長期追蹤資料驗證 extrapolated TMRCP

Dr. Wu 特別指出，TMRCP 有一個方法學上需要持續驗證的地方：許多患者的 TMRCP 是從 24 或 30 個月左右的試驗資料 extrapolate 出來的。也就是說，模型根據有限追蹤期間內的 C-peptide 下降趨勢，推估患者可能在更久之後，例如 50 個月、甚至 150 個月左右才達到 minimal residual threshold。

因此，未來重要工作之一，是將模型估計出的 TMRCP 與實際長期追蹤資料中觀察到的 TMRCP 作比較。幸運的是，這六個 TrialNet 試驗的部分患者有後續 long-term follow-up / extended follow-up 資料。研究團隊計畫利用這些資料，檢驗 estimated TMRCP 與 observed TMRCP 的接近程度。

此外，研究團隊也打算將此方法應用於機構內即將完成的兩項 trial，用來評估治療療效，進一步測試 TMRCP 作為未來 T1D 介入試驗替代或輔助終點的可行性。

結論：TMRCP 作為 future T1D intervention trials 的替代療效終點

Dr. Wu 將本研究總結為幾個重點。

第一，研究團隊發展了一套方法，可利用 C-peptide 的 longitudinal observations，把多時間點資料轉化為臨床可解釋的 interval measure：Time to Minimal Residual C-Peptide（TMRCP）。

第二，將此方法應用於六個已完成的 TrialNet recent-onset T1D immunotherapy trials 後，TMRCP 找出的有效治療與原本根據單一時間點 C-peptide endpoint 所得到的結果相當一致。也就是說，TMRCP 並不是產生一組完全不同、難以解釋的訊號，而是以更縱向、更臨床化的尺度重新呈現既有療效。

第三，TMRCP 讓療效更容易以「延緩 β 細胞功能衰退多久」來表達。例如 Rituximab 約延後 40 多個月，Abatacept 約延後 20 多個月，ATG 則延後幅度更大。這比單純報告某一時間點 C-peptide AUC 差異，更能幫助臨床與試驗設計者理解治療對疾病進程的影響。

第四，年齡是 TMRCP 的重要預測因子；年齡越大，達到 minimal residual C-peptide 的時間越長。相較之下，分析中的遺傳風險標記未顯示顯著關聯，可能表示這些標記主要影響 disease onset，而非 clinical onset 後的 β 細胞功能衰退速度。

整體而言，這些結果支持 TMRCP 可作為未來 T1D intervention trials 的替代或輔助 endpoint，尤其適合用來整合縱向 C-peptide 資訊、處理 detection limit，並將治療效果轉換為臨床上直覺的時間延緩量。

討論與問答

TMRCP 會改變未來試驗設計嗎？

主持人首先提問：TMRCP 是否會改變未來 T1D 試驗設計？還是它目前比較像是一個額外工具，用來重新分析或補充既有資料？

Dr. Wu 的回答相當謹慎。他認為在目前階段，試驗設計大致仍會維持原樣，因為仍需要更多研究來確認 TMRCP 是否真的能提升 trial efficiency。理論上，TMRCP 利用了更多時間點資料，可能比單一時間點 endpoint 更有效率；但這仍需要實證評估。因此，他們自己的策略是先在未來幾個 trial 中繼續測試此方法，再判斷是否能進一步影響設計。

TMRCP 是否可用於 Tzield / teplizumab？

來自 New Jersey Paramus Valley Medical Group 的 Paul Polevan 提問，TMRCP 是否曾被用來分析 Tzield，也就是已核准藥物 teplizumab 的效果。

Dr. Wu 說明，Tzield 目前核准適應症是用於 stage 2 T1D，目標是延緩進入臨床 stage 3 T1D。這與本報告的資料不同。本研究中的試驗皆是 stage 3 clinical-onset T1D，也就是患者已經臨床發病後，從 onset 開始追蹤 C-peptide 逐漸下降，直到接近消失或 minimal residual level。因此，TMRCP 在本報告中衡量的是 clinical onset 之後 β 細胞功能流失的速度，而不是 stage 2 到 stage 3 發病延遲。

為何使用下降率或 TMRCP，而不是單一時間點 AUC？

另一位提問者詢問：為什麼 C-peptide 的 decline rate 或 TMRCP 會比 MMTT AUC 更敏感？背後的生物學或統計理由是什麼？是否做過 head-to-head 比較？

Dr. Wu 釐清，這裡所謂的 AUC，通常是指某一個時間點的 2 小時 MMTT C-peptide mean AUC。例如現行 trial 若以 24 個月為 endpoint，分析常只看第 24 個月那一次 MMTT 的 mean AUC。

相對地，TMRCP 或 decline-based approach 會使用整個追蹤期間的多個資料點，例如 baseline、3 個月、6 個月、9 個月、12 個月、24 個月、30 個月。這些縱向資料能更完整描述 C-peptide 隨時間下降的型態。

若把所有時間點的 mean AUC 都納入縱向模型，而不是只取單一 endpoint，那麼它在概念上會與 decline rate 或 TMRCP 更接近。因此，關鍵差別不是 MMTT AUC 本身不好，而是傳統 trial analysis 往往只使用某一個時間點的 AUC；TMRCP 的優勢在於整合 longitudinal trajectory。

模型能處理 C-peptide 上升或曲線不規則的患者嗎？

來自 Melbourne 的 Tom Kay 提出兩個方法學問題。第一，有些患者試驗結束時的 C-peptide 可能比起始時還高，模型是否能處理？第二，有些患者的 C-peptide trajectory 可能很不規則，不是單調線性下降，而是有時下降、有時上升，模型是否仍適用？

Dr. Wu 回答時強調，這個方法主要是用來比較 treatment groups。只要 randomization 後各組在 baseline 起點上平均平衡，群組層級的比較仍有意義。就整體資料而言，C-peptide 的 exponential decay 假設在 log transformation 後呈現相當好的 linear decline fit。

但他也承認，在非常接近 detection limit 時，變異會變大。當 C-peptide 接近零，log transformation 會導致非常大的負值變化，因此 equal variance assumption 可能不再完全成立。換言之，模型在大多數下降區間內合理，但在低值、接近 detection limit 區域，需要注意變異與模型假設。

長期追蹤資料若已停藥，如何驗證治療期 extrapolation？

Tom Kay 接著追問：若 extension study 或 long-term follow-up 中患者已不再接受原治療，那麼用這些資料來驗證 treatment-period model 是否合理？因為那等於把治療期間與停藥後期間混在一起。

Dr. Wu 回應，這確實是正確的考量。在延伸追蹤資料中，患者通常已不再接受試驗治療；而在原始 trial period 中，治療組則接受治療。因此，後續模型可以加入一個 factor 或 indicator，用來區分「治療期間」與「非治療期間」，以處理治療狀態改變對 C-peptide trajectory 的影響。

他最後補充，六個試驗中也有將近一半患者屬於 placebo 組，這些患者本來就沒有接受 active treatment，因此在評估自然衰退與長期追蹤時，也能提供重要參照。

Take-home Summary

TMRCP（Time to Minimal Residual C-Peptide） 是將縱向 C-peptide 資料轉化為「β 細胞功能下降到 minimal residual threshold 所需時間」的療效指標。
相較於只看 12 或 24 個月單一 MMTT C-peptide mean AUC，TMRCP 使用多個時間點資料，更完整反映 C-peptide decline trajectory。
模型以 log(C-peptide) 的近似線性下降為基礎，並納入 detection limit 與 random effects，以處理低值截斷、個體差異與有限觀察點。
在六個 TrialNet recent-onset / stage 3 T1D immunotherapy trials 中，TMRCP 重現了原本有效的治療訊號：Rituximab、Abatacept、ATG 均延長到達 minimal residual C-peptide 的時間。
TMRCP 的優勢在於把療效轉換成臨床直覺的時間尺度，例如延緩約 20、40 或更多個月才達到 minimal residual β-cell function。
年齡是穩定預測因子：發病年齡越大，TMRCP 越長；每增加 1 歲，到達 minimal residual C-peptide 的 hazard 約下降 6%–10%。
常見遺傳風險標記在此分析中未顯著預測 TMRCP，可能代表它們較影響 T1D onset，而非 clinical onset 後的 β 細胞功能衰退速度。
目前 TMRCP 尚未立即改變 trial design，但可作為未來 T1D intervention trials 的重要輔助或替代 endpoint，仍需透過長期追蹤資料與未來試驗進一步驗證。