How to Best Combine Therapies for Patients with Diabetic Kidney Disease?：Rebuttal

場次定位與發言開場

Ian de Boer 在這段 rebuttal 中先接續主持流程，說明接下來是反駁與討論時段：先由 de Boer 發言，之後接 Amy Mottl，再進入 questions and discussion。他一開始即淡化「rebuttal」這個字的對立性，表示自己很喜歡這種 debate format，因為 Amy 前一段提出了許多「outstanding points」，而他期待的是進一步討論，不是製造真正的衝突。

本段對應 ADA 2026 場次「How to Best Combine Therapies for Patients with Diabetic Kidney Disease?」，地點為 La Nouvelle Orleans B。議程顯示同一場包括 Sequential Addition、Simultaneous Initiation、雙方 Rebuttal，以及 Question and Discussion Period。此 talk 為 724 - Rebuttal，講者為 Ian de Boer（University of Washington），時間約 3:45 PM - 3:50 PM；錄影切分時間為 2242.2 至 2563.89 秒，約 5 分 22 秒。

投影片文字也標示 Ian de Boer, MD, MS 為 University of Washington, Seattle, WA 的 Professor of Medicine 與 Kidney Research Institute Director；但投影片 23 仍顯示「Sequential Addition」標題，較像是同一場辯論中 de Boer 立場的標題頁延續，而非本段重新提出的獨立資料投影片。

先確認共同立場：不要延遲、避免 inertia、提高高風險病人的保護

de Boer 先明確說，他想從「points of agreement」開始，而且他認為雙方的共同點其實比差異更多。兩位講者都清楚傳達了一個核心訊息：對於同時有糖尿病與慢性腎臟病（diabetes and chronic kidney disease, CKD）、且處於高風險的病人，治療不應被延遲。

他用「don’t delay」與「avoid inertia」來描述共同目標。這裡的 inertia 指的是臨床上明知病人風險高、也知道有可改善腎臟與心血管預後的藥物，卻因為擔心副作用、追蹤困難、流程複雜或慣性處方，而遲遲沒有把治療推進到應有強度。de Boer 並不反對積極治療；相反地，他承認雙方都希望最大化治療與控制，讓高風險 DKD 病人能及早得到足夠保護。

他也同意，合併用藥的設計應該主動考慮 adverse events。理想的組合不是把副作用疊加在一起，而是利用藥物之間的特性互相抵銷或降低風險。他舉例，SGLT2 inhibitor 可作為降低 renin-angiotensin system（RAS）相關藥物所造成 hyperkalemia 風險的一種策略。也就是說，合併治療本身不是問題；問題在於是否以合理、可監測、能降低而非放大風險的方式來合併。

這裡的「RAS drugs」可理解為臨床上常用於 DKD 的 renin-angiotensin system blockade，例如 ACE inhibitor 或 ARB；講者重點不是要逐一比較藥物，而是強調某些組合可能在安全性上互補，例如 SGLT2 inhibitor 可能降低高血鉀風險。

個人化是雙方共同主軸，而不是反對積極治療

de Boer 接著指出，雙方都強調 personalization。他開玩笑地提到，兩位講者各自都用了一位 76 歲、第 2 型糖尿病女性的病例，甚至一度確認兩位病人是否都叫 Debbie；雖然名字不同，但兩個病例的共同點是，病人的年齡與糖尿病背景相似，其他 risk factors 卻不同。

這個例子讓他強調一個重要臨床邏輯：治療策略不應只由診斷名稱決定，而要看病人的其他風險因素、共病、腎功能狀態、可能副作用、生活情境與治療目標。換言之，即使兩位都是 76 歲、有 type 2 diabetes 的女性，若一人的主要問題是血壓、albuminuria、心血管風險，另一人則有較高高血鉀風險、低 eGFR、frailty 或 polypharmacy，藥物啟動順序與組合就可能不同。

因此，在他的理解中，雙方其實都在倡議個人化。差異不在於「要不要用有效藥物」，而在於何時同時啟動、何時序列式加入、哪些組合適合同步開始、哪些病人需要較密集的追蹤與重新評估。

Polypill 類比的價值與限制

de Boer 接著回應 Amy 提到的 polypill 例子。他承認 polypill 是一個很好的例子，而且在醫學中確實有其位置。Polypill 的概念是把多種具有預防效果的藥物整合在一起，以簡化治療、降低處方與服藥負擔，並可能改善 adherence。他並沒有否認這個模式可以成功；他真正要提出的是，polypill 類比未必能完全套用到所有 DKD 高風險病人身上。

他的第一個限制是：多數 polypill 會被刻意設計成「適合放在一起」的藥物，特別是副作用不要重疊。像 beta blocker、ARB、statin 這類組合，通常不太會同時產生相同方向的 eGFR 下降或 hyperkalemia 問題。相較之下，DKD 現代治療涉及 SGLT2 inhibitor、RAS blockade、GLP-1 receptor agonist、非類固醇 mineralocorticoid receptor antagonist 等多類藥物時，有些療效路徑互補，但也可能在腎功能變化、血鉀、血壓、體液狀態或耐受性上產生更複雜的交互影響。

講者口中提到的 eGFR 與 hyperkalemia 風險，是 DKD 藥物組合中最常需要解釋與監測的安全性議題之一。此處的延伸重點是：polypill 成功的前提常是副作用設計上盡量不重疊，而 DKD 病人的腎功能與電解質風險使這個前提不一定成立。

第二個限制是風險族群不同。de Boer 說，polypill 可以在低風險族群運作得很好；他特別補充，這裡的低風險是指 adverse effects 的低風險，不是疾病風險低。然而，一些 advanced CKD 病人因為共病、藥物清除能力下降、腎功能較差與整體脆弱度較高，副作用風險更高，未必能得到與一般低副作用風險族群相同的成功率。

這裡的臨床含意是：若把多種藥物一次性加入，對耐受性佳、風險可控的病人可能很合理；但對 advanced CKD 或高副作用風險病人，若出現低血壓、腎功能變動、胃腸道不適、脫水、高血鉀或其他症狀，就會更難判斷是哪個藥物造成問題。

同時啟動多藥後的副作用歸因問題

de Boer 說，他原本想強調但可能沒有說得很好的重點是：如果一開始就啟動多種藥物，病人發生 adverse effects 時，要如何知道是哪一個藥物造成？病人自己不會知道，臨床醫師也可能很難立刻分辨。

他以 polypill trial 中的 run-in 期為例，提到約 9% 的人於 run-in 後 discontinued。問題在於，這個停藥比例本身不只是一個數字；它代表臨床上接下來會遇到的決策困境。若病人因不適而停止，究竟是哪一個成分導致？應該重啟哪一個？應該避免哪一個？應該降低劑量、改成逐一加入，還是整組都放棄？

若這個比例在 CKD 病人中更高，因為病人本身更容易出現副作用，那就會造成更大的照護問題。de Boer 的擔心不是「多藥治療無效」，而是當不良事件發生時，過於同步的啟動方式可能讓後續 optimization 變得不透明，反而不利於一群原本最需要積極保護的病人。

「run-in 後 9% discontinued」是講者明確提到的數字。這裡的解讀重點是副作用歸因與後續再挑戰（re-challenge）困難，而不是單純把 9% 當作某一藥物的停藥率。

臨床現場的核心工作：教育、分期、目標設定與共同決策

de Boer 轉到臨床工作面的限制。他說，現在他在 clinic 中大概最主要做的事情，是教育病人，幫助病人理解慢性腎臟病如何診斷與分期、治療目標是什麼，以及各種藥物的優點與缺點。

這段話非常重要，因為它把 debate 從「藥物可以不可以一起開」拉回到病人是否理解與能否安全執行。他承認現場有許多優秀的臨床醫師，包括台上與聽眾中的專家；但即使是在 VA 的一個不錯的 30 分鐘門診，要完整完成 CKD 教育、說明不同藥物、討論利弊、確認病人願意與能夠啟動治療，已經非常困難。若要在同一個門診中讓病人準備好同時開始多種藥物，難度更高。

因此，他的 sequential addition 立場也包含一種實務考量：不是所有延遲都代表臨床 inertia；有時候逐步加入是為了讓病人理解病情、掌握監測方式、知道何時回報症狀，並讓醫療團隊能在每一步確認安全性與耐受性。

此處「30 minute visit at the VA」是講者用來說明真實門診時間限制的例子。延伸而言，DKD 現代治療不只是處方問題，還包括 CKD staging、albuminuria/eGFR 風險溝通、藥物益處與副作用說明、抽血追蹤、病人教育與共同決策。

反駁不是真正對立：適當情境下可以同時啟動

de Boer 隨後再次淡化「rebuttal」的對立性。他說這個詞本身有點 adversarial，但他不認為雙方真的有那麼大的衝突。接著他用最後約一分半鐘，開始整理明確的 common ground。

他直接表示，自己同意在適當情境中使用 simultaneous initiation of multiple drugs。也就是說，他並不主張永遠慢慢來，也不主張每一種藥都必須隔很久才加。他接受同時啟動，條件是這樣做在臨床上合理，尤其是當藥物 adverse event profiles 不同、彼此副作用不重疊、病人風險可管理時。

Amy 前面舉的例子是 calcium channel blocker 與 GLP-1 receptor agonist。de Boer 明確說「absolutely start both of those at the same time」。這代表若兩個藥物的副作用型態完全不同，同步開始後即使病人出現問題，也比較容易判斷來源；臨床歸因比起多個腎臟血流、血鉀或體液狀態相關藥物同時啟動時更簡單。

他仍保留一個 caveat：即使副作用不重疊，同時啟動仍然有解讀 adverse effects 的風險；只是當 profile 完全不同時，臨床上比較容易 decipher。

安全性證據足夠時，可考慮初始組合治療

除了副作用不重疊的組合外，de Boer 也同意在已有 demonstrated safety 的情況下，可以考慮 initial combination therapy。他提到 CONFIDENCE trial，並指出 Amy 在其中扮演重要角色；該試驗顯示 SGLT2 inhibitor 與「reone」可以安全一起使用。依 DKD 治療語境與 ASR 內容判斷，這裡很可能指的是 finerenone 與 SGLT2 inhibitor 的合併安全性。

「CONFIDENCE trial」與 Amy Mottl 的參與是講者口述內容；「reone」應為語音辨識對 finerenone 的誤轉。Finerenone 是非類固醇 mineralocorticoid receptor antagonist，在 DKD 治療中常與 SGLT2 inhibitor、RAS blockade 等共同討論。此處重點是：若有試驗支持組合安全性，de Boer 接受在合適病人中把這類組合作為初始或早期合併治療。

這段補充了他對 evidence 的態度：反對的不是 combination therapy 本身，而是沒有足夠安全性把握、病人風險又高、且副作用難以歸因時的「一口氣全部開始」。當組合安全性已有資料支持，且病人符合條件，初始組合或快速合併就更可被接受。

折衷方向：accelerated stepwise，而非單純 slow and steady 或 all at once

de Boer 最後把整場 debate 的二分法重新整理。他說，這場被框定為「slow and steady」或「all at once」的辯論，但如同許多臨床問題，真相可能在中間。這個中間不是消極，也不是拖延，而是「accelerated stepwise approach」。

Accelerated stepwise 的意思是：仍然保留逐步評估與安全監測的邏輯，但不把每一步拖得太久；在適當情境下納入 combination therapy，當組合合理、有安全性資料、病人風險與副作用 profile 適合時，可以更快推進治療。相對地，當病人 advanced CKD、共病多、副作用風險高、藥物交互作用或歸因困難時，就需要較有節奏地加藥與回診追蹤。

他強調這種方式必須納入 serial reevaluations：每次加藥或調整後，都要重新評估病人的 optimization、staging 與 refinement。也就是說，治療不是一次性的 checklist，而是連續的臨床迭代。病人的 eGFR、albuminuria、血鉀、血壓、體液狀態、症狀、耐受性與偏好，都可能使後續策略需要微調。

這裡的「optimization、staging、refinement」是講者最後提出的流程性關鍵字。延伸到 DKD 實務，可理解為：依 CKD 分期與風險層級設定治療目標，早期且積極地加入有腎心保護證據的藥物，但透過連續追蹤來調整順序、劑量與組合。

Take-home Summary

Ian de Boer 的 rebuttal 並不是反對積極治療，也不是主張對 DKD 高風險病人保守等待。他與 Amy Mottl 的共同立場包括：不要延遲有效治療、避免 clinical inertia、盡量降低高風險病人的腎臟與心血管風險、設計能減少而非放大副作用的藥物組合，並依病人特徵進行 personalization。

他的主要提醒是，DKD 病人尤其是 advanced CKD 或共病多的病人，副作用風險與藥物歸因問題更複雜。Polypill 的成功不能完全外推到所有 DKD 組合治療，因為許多 polypill 刻意選擇副作用不重疊的藥物，而 DKD 相關治療常牽涉 eGFR、hyperkalemia、體液與耐受性問題。若多藥同時啟動後出現 adverse effects，病人與醫師都可能難以知道該停哪一個、重啟哪一個、如何繼續優化。

他的折衷結論是 accelerated stepwise approach：在副作用 profile 不重疊、已有安全性證據或臨床上合理的情境下，可以同時啟動或早期合併多種藥物；但整體策略仍應包含病人教育、共同決策、連續追蹤與重新分期，讓治療既不因 inertia 而延遲，也不因過度同步而失去安全監測與個人化調整的能力。