Parallel Scientific 23: Updates on Hypo- and Hyperglycemia

時間： 09:30–11:00
地點： Hall 117
類型： Parallel Scientific

本頁整合本場次各講者的演講逐字稿整理與投影片解析補充內容。內容以演講轉錄稿為主軸，並使用投影片解析補充背景、數據與研究細節；投影片延伸資訊以底線標示。

本場次內容

Stephanie Amiel — CLEAR AND HARPdoc - NEW LEARNING FROM STUDIES IN IMPAIRED HYPOGLYCAEMIA AWARENESS
Ivana Rabbone — LONG-TERM IMPACT OF EARLY ADVANCED TECHNOLOGY ADOPTION (CGM/AID) ON HYPOGLYCEMIA AWARENESS AND FEAR IN CHILDREN AND FAMILIES
Yu Kuei — HYPOGLYCEMIA RISK IN INSULIN-TREATED DIABETES WITH CGM USE: WHAT REMAINS THE SAME AND WHAT MAY BE DIFFERENT?
David C. Klonoff — UPDATE ON THE CLINICAL USE OF GLYCEMIC RISK INDEX (GRI)
Q&A — Q&A

Stephanie Amiel｜CLEAR AND HARPdoc - NEW LEARNING FROM STUDIES IN IMPAIRED HYPOGLYCAEMIA AWARENESS

各位早安，請大家就座，我們即將開始。我是 Simon Heller，謹代表我自己與共同主席 Stephanie Amiel，歡迎各位參加這場關於「低血糖與高血糖最新進展 (Updates on hypo and hyperglycemia)」的議程。

今天早上我們有四位講者，希望每位講者能演講二十分鐘，並在最後保留十分鐘進行 Q&A。所以請大家先保留您的問題，或者您也可以透過應用程式在線上提問。事不宜遲，我想先邀請我的共同主席，來自倫敦國王學院 (King's College London) 的 Stephanie Amiel，來為我們主講「CLEAR 與 HARPdoc：來自低血糖無感症研究的最新學習」。（註：講者同時為國王學院醫院 NHS 基金會信託的名譽顧問與糖尿病研究名譽教授，本研究獲 NIH 資金贊助）。

科技時代下的低血糖無感症 (Impaired Awareness of Hypoglycemia)

非常感謝 Simon，也謝謝大家蒞臨。很高興能來到這裡，也很高興專注於科技的 ATTD 大會安排了這場關於低血糖的議程。我希望，如果您現在還不這麼認為，至少在聽完這場演講後，您會認同在這個領域中仍然有許多工作需要完成。我今天將向各位分享我們在「低血糖無感症 (Impaired awareness of hypoglycemia, IAH)」領域中，一項正在進行中以及一項最近完成的研究計畫的新發現。

我想我們都同意，低血糖無感症的定義是「辨識低血糖發作的能力受損」。我們現在對此已有相當多的了解：它與對低血糖的神經體液反應 (neurohumoral responses) 延遲和減弱有關。但它實際上被描述為一個臨床問題，指的是症狀反應的延遲與減弱。正如我們的主席最初所證實的，它是因先前暴露於低血糖環境中所誘發的，並且在臨床上是透過問卷來進行診斷。

那麼，在科技時代，低血糖無感症的狀況又是如何呢？我想引用一位目前正在參與我們低血糖無感症介入課程的女士所說的話。她使用混合式閉環系統 (Hybrid Closed Loop, HCL) 已經有一段時間了，但如你所見，她的 Gold Score 仍然高達 7 分，而且她向我們報告在過去一年內發生了 8 次嚴重低血糖。在課程中，她說：「我不需要感覺到即將發生低血糖的症狀，因為我的連續血糖監測 (CGM) 警報和箭頭會告訴我什麼時候血糖正在下降。這改變了我的生活。」

這確實改變了她的生活，但我想請大家注意的是，她的 Gold Score 是 7 分。因為她佩戴著感測器，這可能重要也可能不重要，但她確實在過去一年內發生了 8 次嚴重低血糖。在同一個課程中，另一位學員也表達了類似的看法，但他實際上告訴我們，他在使用 HCL 的情況下，一年內發生了 42 次嚴重低血糖。

這是不尋常的特例嗎？這只是非常罕見的個案嗎？根據 Jen Sher 和 Jeremy Pettis 對第一型糖尿病交流註冊中心 (Type One Diabetes Exchange registry) 及線上社群中使用 HCL 患者的分析資料顯示（Sherr J et al., Diabetes Care 2024 & 2026），在這些人當中，有三分之一（約 30%）患有低血糖無感症，這與未使用科技產品的族群比例相似；而且有五分之一（約 20%）的人報告一年內發生超過一次以上的嚴重低血糖。

我今天早上想探討的問題核心在於：科技的感知並不等於生物學上的感知 (Technological awareness ≠ biological awareness)，它們所發揮的作用是不一樣的。

傳統問卷在科技時代的適用性與心理健康影響

我們目前仍然使用早在這些科技出現之前（大約是 1990 年代中期）所設計的問卷來診斷低血糖無感症。雖然有更好的模型正在開發中，但最傳統且最常被使用的仍然是 Gold Score 和 Clarke Score。

Alex Lynn 的研究向我們展示，儘管你身上佩戴著感測器可以告訴你血糖是否過低，這些問卷在佩戴 CGM 的人群中依然有效。根據 Gold A 等人 (1994) 與 Clarke WE 等人 (1995) 的研究，當無感症分數超過 4 分時，依然與嚴重低血糖的風險大幅增加有關（Gold score > 4 的勝算比 OR = 1.58，p<0.001；Clarke score > 4 的勝算比 OR = 1.71，p<0.001）。

順帶一提，低血糖無感症還有其他與我們患者息息相關的關聯性。我們現在知道它與心理健康評估的較差分數有關。倫敦聖湯瑪斯醫院的 Sufian Husain 和 Beatrice Pirie 的資料顯示，在臨床門診的第一型糖尿病成年患者中（樣本數 n=950，其中 22.6% 患有 IAH），與保有低血糖感知能力的人相比，患有低血糖無感症的患者在焦慮和憂鬱的問卷分數上都有顯著增加（焦慮分數 p<0.01，憂鬱分數 p<0.001），且兩者皆達到臨床顯著意義。

同樣地，荷蘭 Bas De Haellend 團隊的研究（樣本數 n=422，其中 19.4% 患有 IAH）也顯示了低血糖無感症會增加糖尿病困擾 (Diabetes distress) （p<0.01）。稍後我們會再回到這個話題。但值得注意的是，在該研究中，無感症的發生並未伴隨「恢復感知能力的動機」的增加，這點非常重要。

科技對低血糖無感症的影響：種類與使用時間

那麼，科技對低血糖無感症有什麼影響呢？這裡有兩項早期的研究：來自德國探討 CGM 影響的 HYPODE 研究，以及一個國際團隊探討早期 HCL 在反覆發生嚴重低血糖且有無感症患者身上影響的 SMILE 研究。

毫無疑問地，科技，尤其是 CGM，以及 HCL，對改善低血糖經驗有著巨大且良好的影響。無論你觀察的是患者報告的低血糖次數、第二級低血糖的低於目標範圍時間 (Time Below Range, TBR)，或是嚴重低血糖的發生率，結果都是好的。

但是，科技對無感症的分數卻沒有影響。 在 CGM 的研究中，低血糖無感症的分數沒有差異（雖然在研究過程中分數整體有變好，但這與是否被隨機分配到介入組無關）。在 SMILE 研究中也是同樣的情況（對照組的 Clarke 分數改變為 -1.4，介入組為 -1.2；Gold 分數改變對照組為 0.7，介入組為 0.7，兩組間無顯著差異）。

這難道只是使用時間長短的問題嗎？這是來自美國 Mike Rickles 團隊 Annalisa Flatt 的資料（Flatt et al., Diabetes Technol Ther. 2023）。如果你給予患者 6 個月的 HCL 治療，在鉗夾試驗 (clamp) 誘發的低血糖期間，對於受損的症狀分數反應並沒有產生影響。但如果你等待 18 個月，似乎就出現了恢復的跡象。在實驗中，使用 18 個月的組別在 120 分鐘後的腎上腺素分泌有顯著增加 (p<0.01)，在 160 分鐘後的自律神經症狀分數也有顯著上升 (p<0.05)。

雖然 TBR 顯著改善（從 4.2% 降至 0.3%，p=0.001），嚴重低血糖也顯著改善（從 3 次降至 0 次，p=0.005），但實際上，低血糖的感知能力 (Awareness factor, Clarke score) 並沒有達到完全顯著的恢復（分數從 4 降至 3，p=0.07）。

衛教介入對恢復病識感的成效

除了科技之外，還有一組介入措施毫無疑問地也能對嚴重低血糖風險產生重大影響，並且能恢復感知能力，那就是衛教 (Education)。

英國的 DAFNE 計畫（不限特定對象）顯示了參與前後低血糖無感症比例的下降，並達成了 67% 的嚴重低血糖減少。而由紐卡斯爾 (Newcastle) 團隊 Jim Shaw 所領導的 HypoCompass 計畫（比較最佳化多重胰島素注射 MDI 與胰島素幫浦搭配/不搭配感測器在嚴重低血糖患者中的成效），這是一個針對高風險族群的低血糖專項衛教計畫。經過 24 個月的追蹤，資料顯示低血糖感知分數 (HypoA-Q score) 獲得了顯著改善（從基準線到 6 個月 p<0.001，並維持至 24 個月 p<0.01），嚴重低血糖發生率從每年 8.9 次大幅降至 0.4 次。在 HypoCompass 的鉗夾試驗資料中，也證實了在實驗室誘發的低血糖期間，患者的感知分數得以恢復。

尚未解答的問題與 CLEAR 研究計畫

那麼，我們還剩下哪些問題？

為什麼科技無法穩定且一致地改善感知能力？
暴露於科技的時間長短是唯一的問題嗎？
相較於單純使用科技，衛教在改善感知能力上扮演什麼角色？
我們能找出誰的風險最高嗎？
我們真的需要改善感知能力嗎？（因為正如我們的患者所說：「我有感知啊，我的 CGM 會告訴我發生了什麼事。」）

讓我向各位介紹 NIH 贊助的 CLEAR 研究計畫 (Closed Loop and Education for Hypoglycemia Awareness Restoration) （臨床試驗編號：NCT06325202）。這是一個大型的序列多重分派隨機試驗 (Sequential Multiple Assignment Randomized Trial, SMART)，在美國、英國和澳洲跨國進行。我們的主要研究主持人是 Simon Heller 和明尼蘇達大學的 Betsy Seaquist。

該計畫的目標是：透過嚴格避免低血糖的介入措施，來確定其對低血糖逆調節反應 (counterregulatory responses, CRR) 的影響，以觀察我們是否能改善成年第一型糖尿病合併 IAH 患者對低血糖症狀的感知。受試者將透過 Gold 和 Clark 分數來診斷是否患有低血糖無感症。主要評估指標為：在實驗性低血糖鉗夾試驗中的腎上腺素與自律神經症狀反應。

研究分為兩個組別：一組是未使用過 HCL 的患者，另一組是已經在使用 HCL 但仍表現出低血糖無感症的患者。他們將被隨機分配，在 HCL 之外（或不使用 HCL），接受或不接受 MyHypoCompass 衛教。在一年後，對於所接受的介入措施沒有反應的患者 (non-responders)，將被隨機分配接受或不接受一項名為 HARPdoc 的救援治療（我稍後會介紹）。

目前我們預計招募 324 名受試者，並進行非常廣泛的基準線表型分析 (baseline phenotyping)。截至本週三的最新進度，我們已經招募了 44 人（美國 18 人、英國 16 人、澳洲 6 人）。目前 HCL 初始者與非初始者的比例約為 17:27 (39%:61%)。我們希望能藉此進行大量次級分析，找出誰處於高風險、什麼因素能預測各項介入措施的成功或失敗等等。

在第一年結束時，無論受試者是否被分配到 HCL 或衛教組，假設沒有大量流失，我們預計會有 232 名參與者正在使用 HCL。根據統計預測，其中大約會有 124 人（近 50%）未能成功恢復感知能力。這些無反應者將被重新隨機分配：要麼繼續維持第一年的治療方式 12 個月，要麼接受 HARPdoc 介入治療。

HARPdoc：針對頑固型低血糖無感症的心理介入

HARPdoc 的全名是「針對已接受最佳化照護但仍有嚴重低血糖問題的第一型糖尿病成人之低血糖感知恢復計畫 (Hypoglycemia Awareness Restoration Program for adults with Type 1 diabetes, problematic hypoglycemia despite optimized care)」。這裡的 "DOC" (儘管已接受最佳化照護) 非常重要。這是一種輔助治療，針對的是那些接受常規結構化衛教與科技介入卻依然無效的患者。

這是一個為期 6 週的團體介入課程，每組 4 到 8 名參與者，目前已完全改為線上進行。課程由兩位受過專門訓練的糖尿病衛教師帶領，並在實施期間由臨床心理師提供支援。

它的獨特賣點 (Unique Selling Point) 在於：它運用心理學理論（主要是動機式晤談 Motivational Interviewing 和認知行為治療 CBT），來解決患有低血糖無感症的人向我們表達的、關於低血糖的認知與動機問題。

對於那些在恢復低血糖感知上真正陷入掙扎的人來說，他們對低血糖會產生一系列「無助於改變行為、避免低血糖並恢復感知」的想法。這就是我們介入的假說基礎：我們知道過去的低血糖經驗會損害大腦識別低血糖並刺激適當反應的能力。但它還造成了另一個問題。

假設你有低血糖無感症，你看到一個很低的血糖讀數。因為 IAH，你感覺完全正常，沒有任何症狀，你不知道低血糖正在發生。這讓你對處理低血糖產生了非常無益的想法：「不會有什麼不好的事發生在我身上」、「我不想小題大作」、「我現在沒時間處理這個」、「我需要保持低血糖來維持良好的血糖控制」（這往往是他們從我們醫護人員這裡學來的）。

因為這些想法，你不會急著去治療它，你不會優先處理那次低血糖。你放任它繼續下去，這又進一步回饋並損害了血糖感知能力，整個過程形成了一個惡性循環。

我們知道可以透過 DAFNE、HypoCompass 或血糖感知訓練等衛教，以及 HCL、CGM 等科技來打斷這個循環。但對某些人來說，即使這樣也無效，因為這些認知已經根深蒂固，他們無法改變避免低血糖所需的行為。

Nicole Desoyse 的研究向我們展示，這些認知基本上可以歸納為三大類：

優先避免高血糖 (Hyperglycaemia prioritized) 高於一切。
將無症狀低血糖正常化 (Asymptomatic hypoglycaemia normalised)。
將低血糖的擔憂最小化 (Hypoglycaemia Concerns Minimized)。因為他們感覺不到，所以他們不擔心。他們的丈夫、孩子、家人和朋友可能會擔心，但他們自己不擔心。

這意味著無論你和他們談過多少次、他們多麼同意需要改變，他們都沒有改變行為的動機。神經影像學 (Neuroimaging) 的資料（如 Dunn et al., Diabetologia 2018）顯示，大腦中負責評估刺激（如低血糖）顯著性、告訴你這是不愉快的、產生厭惡反應的區域（如驅動進食的區域、回憶與記憶區域），在 IAH 患者發生低血糖時的反應是不同的。教育和科技可以恢復前扣帶皮層 (ACC) 的反應，而 HARPdoc 則能進一步增強上額葉皮層 (superior frontal cortex) 的反應。

HARPdoc 的作用就是試圖解決這些認知問題，幫助參與者理解這些想法是什麼、認清它們的本質，並改變對這些想法的反應。同時，課程也會重新複習辨識低血糖徵兆與症狀的方法。

在一項隨機對照試驗中，HARPdoc 減少了嚴重低血糖並改善了低血糖無感症（這點與血糖感知訓練 BGAT 相同）。但 HARPdoc 獨特的地方在於：它改善了心理健康分數、提升了生活品質 (QoL)，並且減少了醫院和社區健康服務的使用率（顯然是透過增加患者的自我依賴，或者我們其實不完全知道原因，因為這出乎我們的預料）。所有這些成果都使其成為一項具備成本效益的介入措施。

內感受 (Interoception) 與重建生物學感知的必要性

讓我們回到一個核心問題：為什麼一個患有根深蒂固 IAH 的人會想要參加我們的課程？因為他們看不到需求，沒有動機。我們課程中那位患者的論點是：她不需要感覺到低血糖，她不需要有感知，因為她有 CGM，而且這對她非常有益。但事實是，她一年仍會發生 8 次嚴重低血糖，她的同學則是 42 次。

即便如此，這仍然無法激勵患者。因此，我們必須幫助他們理解，除了擁有科技資訊外，為什麼他們可能還「需要」感覺到自己的低血糖。我們也必須了解問題的癥結所在。

目前一個非常受重視的理論，主要來自 Austin Matus 和 Mike Rickles 團隊的研究，他們認為這些患者的**「內感受感知 (Interoceptive awareness)」**有所不同。內感受指的是感知身體內部狀態的能力。

Austin 進行了一項針對 154 名第一型糖尿病成人的研究（其中 26 名患有 IAH）（Matus AM et al., Diabetes Care 2025），他們使用了多維度內感受感知評估第二版 (MAIA-2)。他們發現有兩個特徵在無感症族群中表現得非常極端：

不擔憂 (Not-Worrying)：對於疼痛或不適，傾向於不擔心或不經歷情緒困擾的比例在無感症患者中高出許多。
注意力調節 (Attention Regulation)：維持和控制對身體感覺注意力的能力，在無感症患者中低了許多。

這點之所以重要，是因為你可以幫助人們改善他們的內感受感知（實際上這也是 HARPdoc 課程的一部分），也許這才是關鍵所在。但我們仍然必須說服有這個問題的患者來嘗試。

在 HARPdoc 中，我們鼓勵患者將注意力集中在身體、心智和感官的運作方式上。但今天早上要傳達的重點是：從我們的身體獲得正確的提示非常重要。 正如糖尿病護理顧問暨衛教師 Helen Rogers 所說：「從我們身體獲得正確的提示很重要——我們的身體（和大腦）告訴我們血糖過低，這是一件重要的事。」即使你正在使用混合式閉環系統 (HCL)，這依然是我們防禦嚴重低血糖的一個非常重要的機制。

結論

總結來說：

混合式閉環系統 (HCL) 確實能透過減少高血糖和低血糖來改善血糖控制，這是無庸置疑的。
但它並不能一致且穩定地恢復低血糖感知能力，這在 HCL 使用者中仍然是導致嚴重低血糖風險的因素。
CLEAR 研究計畫將深入檢視 HCL 與「衛教」對無感症狀態的影響。
對於某些患者來說，可能還需要直接解決他們對低血糖的「健康信念 (health beliefs)」，並增強他們的「內感受技能 (interoceptive skills)」，才能幫助他們獲得科技的全部好處。
今天早上最大的重點在於呼籲：在糖尿病科技的時代，重新恢復「生物學上的感知 (biological awareness)」仍然是一個非常重要的目標。 謝謝大家。

Ivana Rabbone｜LONG-TERM IMPACT OF EARLY ADVANCED TECHNOLOGY ADOPTION (CGM/AID) ON HYPOGLYCEMIA AWARENESS AND FEAR IN CHILDREN AND FAMILIES

大家早安，感謝主席的介紹。接下來的幾分鐘內，我將試著向大家說明，身為一名兒科醫師，為什麼**對低血糖的恐懼（Fear of Hypoglycemia, FoH）**在小兒第一型糖尿病中如此重要？科技如何改變安全性負擔與睡眠？最後，我會分享我們義大利多中心研究的初步結果，並探討一個關鍵的知識缺口：採用自動胰島素給藥（Automated Insulin Delivery, AID）系統的時機，是否會影響長期的低血糖恐懼？

低血糖的臨床問題與心理負擔

低血糖是一個安全問題。當我們談論第一型糖尿病兒童的低血糖時，我們經常將焦點放在嚴重的低血糖事件、急診就醫紀錄或是低於目標範圍的時間（Time Below Range, TBR）。但對於家庭而言，低血糖更是一種心理體驗與心理負擔。

為什麼對低血糖的恐懼如此重要？因為這種恐懼會驅使患者產生逃避行為（avoidance behavior），例如刻意維持高血糖（running high）、過度治療輕微的低血糖，進而降低兒童與父母的生活品質。在病識感與日常功能方面，夜間的擔憂與感知到的風險會擾亂睡眠、增加壓力，並使家庭的日常生活與自我管理變得更加複雜。

這帶來了什麼臨床意涵？對低血糖的恐懼可能會成為強化治療與達成血糖目標的障礙，因此，它是評估科技介入成效時一個非常有意義的終點指標。相關文獻如 Johnson 與 Lowes 等人的研究也支持了這一觀點。

科技在兒科糖尿病照護中的角色

在過去的十年間，我們知道連續血糖監測（Continuous Glucose Monitoring, CGM）與應用於糖尿病照護的科技，徹底改變了兒科的糖尿病治療。在成人與兒童中使用 CGM，能降低糖化血色素（HbA1c）數值（降幅約 0.4% 至 1.0%），延長處於目標範圍內的時間（Time in Range, TIR）（每天增加 1.3 至 2.3 小時），並減少低血糖事件的發生次數（減少達 72%），同時也降低了夜間低血糖（減少 65%）與對低血糖的恐懼。此外，AID 系統在兒童身上也是安全且有效的，能顯著改善血糖預後。

根據 2024 年國際兒童青少年糖尿病學會（ISPAD）發布於《Hormone Research in Paediatrics》的臨床實踐共識指南，強烈建議患有糖尿病的青少年使用 AID 系統（也稱為閉環系統），以改善 TIR、將低血糖與高血糖降至最低、改善病患自評結果，並減少照護負擔，特別是在夜間時段。同樣地，對於剛確診的兒童，指南也建議使用 AID 系統來改善 TIR 並減少處於高血糖的時間。

這也與我們義大利的研究（發表於 2025 年《Diabetes Technology & Therapeutics》的 1 年期追蹤報告，收案 85 名初診斷病患）結果一致。我們在報告中指出，最好在糖尿病發病初期就開始使用 AID，以最佳化血糖控制結果。數據顯示，在發病後 3 個月，使用 AID 的組別 TIR 達到 88%，顯著優於每日多次注射（MDI）組的 65%（p=0.001）。

科技帶來的心理社會影響與研究假設

從臨床角度來看，科技顯然是有益的。接受 AID 治療的兒童，其低血糖的暴露率非常低。最近一項在義大利發表、針對非常年幼兒童使用 AID 系統的長期多中心真實世界研究也顯示，低血糖的百分比極低。

儘管科技顯然帶來了益處，但在 HbA1c 與 TIR 這些指標的背後，心理社會預後（如恐懼、睡眠、困擾）正日益成為評估兒科科技效益的核心。對許多家庭來說，警報功能可以減少擔憂，但同時也可能增加過度的警覺性。自動化系統可以減輕負擔，但它也可能引發焦慮——例如對演算法的信任度、設備故障、警報聲，或是輸注套管的問題。

因此，關鍵問題在於：**科技如何形塑患者對低血糖風險的長期心理適應？**而目前的知識缺口是：採用科技的「時機」是否會改變長期的恐懼與病識感？

我們的核心假設是：在接近確診時「早期」開始使用科技，可能可以預防對低血糖的恐懼與逃避行為模式；而「較晚」才開始使用，雖然能降低實際風險，但可能無法完全扭轉已經根深蒂固的擔憂與行為。

義大利多中心橫斷面比較研究設計與初步結果

為了探索這個假設，我們設計了一項義大利多中心橫斷面比較研究，共有 14 家義大利兒科糖尿病中心參與。我們招募了兩個第一型糖尿病世代的兒童與青少年。研究設計的重點是比較不同治療模式下的心理社會結果與血糖指標，並直接比較「早期採用 AID」與「過渡期才採用 AID」的差異。

本研究的**主要終點（Primary outcome）**是評估在發病一個月內早期啟動 AID，對第一型糖尿病青少年及其父母的低血糖恐懼與睡眠品質有何影響。**次要終點（Secondary outcomes）**則包括：比較青少年與年幼兒童父母之間的低血糖恐懼與睡眠品質；找出與較低低血糖恐懼、較佳血糖結果相關的最佳 AID 啟動時機；以及評估低血糖恐懼、睡眠品質、社經地位與臨床參數之間的關聯性。

為什麼要納入睡眠指標？因為對夜間低血糖的擔憂，是導致父母過度警覺的核心驅動因素。我們的假設是，AID 可以降低感知到的風險，並改善睡眠。

以下是初步結果。我們有兩個世代：世代 A 是 280 名青少年（年齡 12-18 歲，61.1% 為男性，平均糖尿病病史 6.0 年，其中 70% 在收案時使用 AID，16.1% 為早期採用 AID）；世代 B 是一個由 65 名年幼兒童組成的小世代（年齡 0.5-8 歲，50.7% 為男性，平均病史 2.6 年，其中 70.8% 使用 AID，29.2% 為早期採用 AID）。收案時患者使用 AID 的平均時間約為 40 個月。

青少年及其父母都完成了兩份問卷：分別針對青少年與父母的低血糖恐懼調查（Hypoglycemia Fear Survey, HFS），以及匹茲堡睡眠品質指數（Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI）問卷。對於世代 B（年幼兒童），則只有父母完成了這兩份問卷。

心理社會結果分析：恐懼與睡眠品質

進入問卷分析的部分，在比較青少年本身、青少年父母以及兒童父母的低血糖恐懼與睡眠品質時，我們發現在 HFS 行為子量表（Behavioral subscale）出現了顯著差異（p<0.001）。首先，年幼兒童的父母所報告的低血糖行為恐懼，高於青少年本身。在睡眠品質方面，各組在睡眠時間（Sleep duration）與睡眠效率（Sleep efficiency）上也發現了顯著差異（兩者皆 p<0.001）。

當我們觀察按年齡組別與治療類型分層的 PSQI 總分分布時，可以發現，與「從發病就開始使用 AID」的青少年相比，使用每日多次注射（MDI）或感測器輔助幫浦（SAP）的組別，以及「從 MDI/SAP 過渡到 AID」的組別，其睡眠品質較差。

在探討與 HFS 及 PSQI 指數得分相關的因素時，父母的教育程度成為一個關鍵的心理社會決定因素。與低教育程度相比，較高的教育程度與顯著較低的 HFS 擔憂分數（p<0.001）及總分（p=0.008）相關，這表明教育程度較高的父母，其與糖尿病相關的焦慮較低。同時，高教育程度也與較高的 TIR（p<0.001）及較低的 HbA1c（p=0.012）顯著相關。

而在針對心理社會結果的多變數 Gamma 迴歸分析中，**父母的外籍身分（外來移民）**成為唯一一致且獨立預測較差心理社會結果的指標。擁有至少一名外籍父母，在行為、擔憂、總恐懼分數以及青少年 PSQI 總分上，分數會高出約 22% 到 34%（p值介於 0.009 至 0.032 之間）。至於收案時的治療類型，則與父母的恐懼量表沒有顯著相關；不過在青少年的睡眠品質上，較晚採用 AID 或使用 MDI/SAP 的組別，比起早期採用 AID 的組別，有呈現出分數較高的邊緣顯著趨勢。

結論與臨床意涵

總結來說，治療模式與啟動 AID 的時機，與父母的低血糖恐懼分數並沒有顯著的關聯。但在睡眠品質方面，與早期採用 AID 的使用者相比，接受 MDI、無自動化功能的幫浦，或是從 MDI/SAP 過渡到 AID 的青少年父母，報告了顯著較高的 PSQI 分數，這表明他們的睡眠狀況較差。此外，父母的教育程度是關鍵的心理社會決定因素，教育程度較高的患者家庭，糖尿病相關焦慮較低。

回到我們先前的假設，我們可以得出這樣的結論：早期採用 AID 可以改善父母的睡眠，即使對低血糖的恐懼分數看起來沒有改變。

這是因為，對低血糖的恐懼並不總是與實際的低血糖暴露率成正比。請記住，接受科技治療的兒童，基本上不會發生嚴重的低血糖事件。這種恐懼可能不是直接由學習經驗所形塑，而是受到社會影響的驅動，例如社群、同儕故事、部落格文章、轉診經驗或「差點發生危險（near miss）」的事件。

因此，**睡眠成為一個關鍵的結果指標，也是一個潛在的中介因素。**更好的睡眠可以減少焦慮、支持自信心與自主性，並促進更穩定的日常疾病管理。心理社會負擔似乎更強烈地受到社會決定因素的驅動，而不單單只是設備類型的影響。父母的外籍身分（移民）是唯一一致且獨立預測較差心理社會結果的指標。

那麼，這帶來了什麼臨床意涵？我們應該將「從糖尿病發病初期就讓所有人及早獲得科技介入」與「針對性的衛教及心理支持」結合起來，提供給所有的病患與家庭，特別是那些處於弱勢的群體。感謝大家的聆聽，也感謝所有參與並提供數據的義大利兒科糖尿病中心。謝謝。

Yu Kuei｜HYPOGLYCEMIA RISK IN INSULIN-TREATED DIABETES WITH CGM USE: WHAT REMAINS THE SAME AND WHAT MAY BE DIFFERENT?

現代糖尿病科技使用者的低血糖矛盾現象

在 2014 年至 2019 年間，連續血糖監測（Continuous Glucose Monitoring, CGM）開始被引入接受胰島素治療的第二型糖尿病（Type 2 Diabetes, T2D）族群中。首先，正如預期的那樣，早期採用 CGM 的主要都是高風險個案，這反映了當時設備取得的限制。其次，CGM 的使用確實降低了需要醫療介入的嚴重低血糖（Severe Hypoglycemia, SH）發生率，從每年 7.6 次（依據美國 Kaiser 醫療機構的數據圖表顯示基準為 7.8 次）降至 3.2 次，這與先前的數據一致。

然而第三點值得注意的是，即使在後續追蹤中，這個使用 CGM 的群體，其嚴重低血糖風險依然高於未使用 CGM 的群體（後者的發生率為每年 2.2 次）。這表明，儘管 CGM 能大幅降低風險，但可能無法將高風險族群的風險完全降至低風險族群的水平。

第二項研究來自近期發表的挪威國家登記處（National Registry of Norway）數據，在挪威，第一型糖尿病（Type 1 Diabetes, T1D）患者可以廣泛取得 CGM。有趣且或許有些違反直覺的是，CGM 使用者自我報告的嚴重低血糖盛行率，反而高於非使用者（根據 NDR-A 包含 18,984 人的數據，CGM 使用者過去一年的嚴重低血糖盛行率為 19.0%，未用者為 13.1%）。一個可能的解釋是，當 CGM 變得廣泛可及時，低血糖風險較低的個案採用意願可能較低，導致最終使用 CGM 的群體中保留了較高比例的高風險次族群。

綜合這些研究可以看出，儘管糖尿病科技的普及取得了進展，但臨床上顯著的低血糖問題在特定次族群中依然是一個重大挑戰。這也突顯了持續進行研究，以進一步描繪這些高風險群體特徵並找出相關風險因子的重要性。

CGM 數據無法準確預測嚴重低血糖風險

從邏輯上來看，既然 CGM 的低血糖指標在常規照護中已經唾手可得，它們理應能作為預測嚴重低血糖風險的便利生物標記（biomarker）。然而，由 Dr. Pradeep Chatterjee 等人參與的英國臨床糖尿病學家協會研究小組（ABCD Study Group）針對超過 15,000 名患者的橫斷面數據顯示，儘管在二級低血糖（Level 2 hypoglycemia）花費至少 1% 的時間與嚴重低血糖在統計上有相關性，但它無法非常準確地預測嚴重低血糖的風險，也無法準確預測「無感低血糖」（Impaired Awareness of Hypoglycemia, IAH）——而正如先前的講者所述，無感低血糖正是引發嚴重低血糖的主要風險因子之一。（ABCD 研究的 ROC 曲線顯示，利用低於目標範圍時間 TBR 偵測無感低血糖的 AUC 僅為 0.598，偵測嚴重低血糖的 AUC 僅為 0.602。）

同樣地，法語區第一型糖尿病學會（SFDT1）對 CGM 指標與嚴重低血糖進行縱向追蹤，也提出了類似的發現（其熱圖分析指出，單靠 TBR 不足以識別嚴重低血糖風險）。感測器偵測到的低血糖（包括二級低血糖），並不能作為嚴重低血糖風險的強力指標。

綜合這些發現，雖然 CGM 數據可用於評估日常的低血糖暴露量，但即使 CGM 指標顯示患者處於低血糖的時間相對較少，臨床上仍必須持續主動篩檢患者的嚴重低血糖風險。此外，CGM 的低血糖指標可能並非最小化嚴重低血糖的理想替代目標（surrogate targets），這更加強調了我們需要在當代糖尿病科技使用者中，找出「可改變的嚴重低血糖風險因子」。

來自 CGM 使用者的真實生活洞察

我們的研究團隊在密西根大學（University of Michigan）針對使用 CGM 的第一型糖尿病成人進行了質性訪談研究（共納入 28 位受試者）。我們刻意招募了在 CGM 偵測低血糖暴露量上處於不同水平的參與者：大約三分之一的人完全沒有二級低血糖時間（0%），三分之一有一些（0.1-0.9%），另外三分之一則有大量的二級低血糖時間（≥1%）。此外，大約三分之一的參與者（39%）患有無感低血糖，且約三分之一（32%）在過去六個月內有嚴重低血糖病史。

基於這些真實生活經驗的數據，我們找出了影響低血糖經驗與管理的四個主要主題：

將症狀置於 CGM 數據之上（Prioritizing symptoms over CGM data）
日常生活中競爭性需求的干擾（Distraction from the competing demands of daily life）
對低血糖管理選擇的擔憂（Concerns about hypoglycemia management choices）
社會因素對管理決策的影響（Social influences on management decisions）

具體來說，雖然 CGM 使用者表示 CGM 的數值和警報提供了有用的資訊，但他們通常仍依賴主觀症狀來確認低血糖，即使他們知道自己可能無法總是察覺到這些症狀。即使在那些信任 CGM 數據的人當中，許多人除非經歷了促使他們進行治療的身體線索（somatic cue），否則不會立即採取行動。

（例如一位 73 歲、近期發生過嚴重低血糖且有無感低血糖的男性體力勞動者提到：「CGM 警報響了六次，但我當時在外面工作，沒有感覺到血糖低。我的問題在於『等待』，我本不該等，但我繼續工作，直到警報持續響且我感到疲倦時，我才回屋內處理低血糖。」）

因此，即使對於擁有即時 CGM 數據的人來說，低血糖症狀的感知仍然至關重要。這些觀察結果與前 CGM 時代（使用血糖機的時代）的發現一致，強調了低血糖病識感在確認客觀數據中的作用。

低血糖病識感（Hypoglycemia Awareness）的關鍵地位

「低血糖病識感對於預防嚴重低血糖的發生非常重要」這個概念，得到了許多觀察性研究的支持。來自學術中心、國家糖尿病登記處以及臨床試驗的特設分析（ad hoc analysis）一致顯示，即使在 CGM 使用者中，無感低血糖依然與嚴重低血糖及感測器偵測到的低血糖相關。（這些研究包含猶他大學、密西根大學、T1D Exchange、ABCD、SFDT1、NDR-A、WISDM 及蘇格蘭國家糖尿病登記處等。）

在此，我要特別強調前面提過的英國 ABCD 研究小組的數據，該數據證明無感低血糖是比感測器偵測低血糖更強的嚴重低血糖預測指標（其預測嚴重低血糖的 ROC 曲線下面積 AUC 達 0.734）。

我們利用美國國家第一型糖尿病患者登記處（T1D Exchange）進行的研究進一步支持了這些觀察，證明無論使用何種方法來評估病識感，無感低血糖與嚴重低血糖之間都存在一致的關聯。發表在《Diabetes Technology and Therapeutics》上的一項針對「純自動胰島素給藥系統（Automated Insulin Delivery, AID）」使用者的次群體分析也顯示，即使在使用這些自動化系統的個案中，低血糖病識感仍然非常重要。

驅動嚴重低血糖的認知與心理因素

在 CGM 時代之前，正如 Stephanie Amiel 教授和 Nicole DeSoisa 博士所發現的，他們找出了導致嚴重低血糖發生的關鍵「低血糖相關認知或信念」。這個概念也得到了神經影像學研究的支持，這些研究顯示，有顯著低血糖病史的個案，在低血糖發生期間，其大腦負責執行功能的區域在活動上會表現出差異。

該研究團隊隨後找出了 12 項與嚴重低血糖相關的核心低血糖態度（即 12 題的「低血糖病識感態度 A2A 問卷」），這些態度可以總結為三個主題：

淡化對低血糖的擔憂（Minimizing concerns about hypoglycemia）
將避免高血糖置於首位（Prioritizing hyperglycemia avoidance，甚至凌駕於避免低血糖之上）
將無症狀的低血糖合理化/常態化（Normalizing asymptomatic hypoglycemic episodes）

我們對 CGM 使用者進行的質性訪談也揭示了類似的模式。經歷過嚴重低血糖或在二級低血糖中花費大量時間的人，通常能認知到低血糖對一般糖尿病患者的危險性，卻往往不認為自己面臨同樣的風險。因此，他們可能會優先考慮其他責任，包括履行職業義務、回應家人/孩子/朋友的需求，或維持日常作息。

治療低血糖的其他障礙還包括：擔心治療會導致高血糖、擔心治療食物帶來的健康或牙齒問題，或是心理上將治療食物與過去不舒服的低血糖事件連結在一起。（例如一位處於二級低血糖時間達 2.8% 的 20 歲女性表示：「當我早上醒來發現低血糖時，我通常會等到吃早餐時才處理……我不想一早起來就喝果汁，那會讓我感覺很奇怪。」）

我們在密西根大學針對使用 CGM 的第一型糖尿病成人進行的 A2A 問卷調查研究，也得出了吻合的結果（該研究納入 289 位 T1D 的 CGM 使用者，其中 61% 使用 AID 系統）。具體而言，「將避免高血糖置於首位」的態度與蓄意過量注射胰島素有關，進而增加了嚴重低血糖的風險。此外，「淡化對低血糖的擔憂」（通常反映在不承認自己在二級低血糖期間無法正常運作）與長時間處於低血糖發作狀態有關。

Hypo-RESOLVE 聯盟的最新洞見

我想強調一項來自 Hypo-RESOLVE 聯盟的近期研究，由 Dr. Rufus、Jane Speight 以及在座的許多共同作者所領導。這項研究找出了與低血糖相關的四個主要思想、感受和行為領域：

低關注度（Low concern）：（例如：「低血糖不會讓我很擔心，這只是必須忍受的事情之一。」）
低血糖倦怠（Hypoglycemia burnout）：（例如：「當我發生低血糖時，我就是不想處理它；生活中的其他壓力有時讓處理低血糖變得太困難。」）
忽略警訊（Missing cues）：（例如：「我會忽略微小的症狀，直到為時已晚。」）
延遲治療（Delayed treatments）：（例如：「我忽略警告標誌，想著『等一下』再處理，因為被其他事情分心了。」）

這份問卷捕捉了與低血糖病識感、信念、心理困擾以及導致臨床顯著低血糖的後果行為相關的構念，為減輕低血糖的介入措施提供了明確的目標。

降低低血糖風險的介入措施與社會因素

我們有來自介入端的證據嗎？正如前一場演講中提到的，Dan Amiel、Simon Heller、Choudhary 博士及其同事進行了 HARPdoc 試驗，比較了「血糖病識感訓練（Blood Glucose Awareness Training, BGAT）」（側重於改善低血糖病識感）與「HARPdoc」（針對不健康的低血糖認知）的有效性。

我們針對 CGM 使用者進行的事後次群體分析（同樣發表於《Diabetes Technology and Therapeutics》）證明，即使在 CGM 使用者中，這兩種介入措施都能減少嚴重低血糖（BGAT 組 n=25，HARPdoc 組 n=20，兩組在 12 個月與 24 個月後的嚴重低血糖事件數均有顯著下降）。此外，HARPdoc 介入措施還有助於減輕與糖尿病相關的心理困擾。

我們針對 CGM 使用者的訪談研究也強調了社會因素在低血糖管理中的重要性。韓國最近的一項研究顯示，對第一型糖尿病的「感知社會污名（perceived social stigma）」可能會顯著影響低血糖的自我管理。幾乎所有報告低社會污名的人，都達成了二級低血糖時間小於 1% 的目標；相反地，所有二級低血糖時間佔比達 1.5% 或以上的參與者，都感受到了高度的社會污名。（使用 DSAS-1 污名化評估量表的研究顯示，處於最高污名化層級的患者，其低於 54 mg/dL 的時間比例明顯較高。）

雖然這需要在不同的文化背景下進行重複驗證，但這些發現表明，創造一個更具低血糖意識且支持性的社會環境，對於促進社交場合中有效的自我管理可能是不可或缺的。

接受胰島素治療的第二型糖尿病（T2D）患者的低血糖風險

隨著領域的進展，我們在定義 T1D 的 CGM 使用者減輕臨床顯著低血糖的治療目標上取得了進展。那麼，我們該如何進一步減少接受胰島素治療的第二型糖尿病（T2D）患者的低血糖風險？即使使用了先進的糖尿病科技，他們仍然承受著大約原來一半的風險，且風險水平依然高於低風險族群。（法國 Guerci 等人的研究也指出，14,147 名 65 歲以上使用胰島素的 T2D 患者在啟用 FreeStyle Libre 後，12 個月與 24 個月的急性糖尿病事件分別下降了 15% 與 43%，但風險依然存在。）

我們進行了一項問卷調查和病歷回顧研究，探討接受胰島素治療的 T2D 患者的風險因子。據我們所知，這是迄今為止關於該族群低血糖風險因子的唯一已發表證據。我們招募了在 2022 年至 2023 年間於密西根大學就診、有醫療記錄確診為 T2D 且積極使用胰島素的患者。（研究最初篩選了 777 位成人，最終分析了 304 位使用 CGM 超過一年的患者，其中 60% 併用長效與速效/短效胰島素。）

我們可以看到，大約一半接受胰島素治療的 T2D 患者正在使用 CGM，這與 2014 年至 2019 年 CGM 剛引入時不到 1% 的比例形成強烈對比。雖然大多數 CGM 使用者已經使用至少一年，但該群體中有四分之一是在不到一年前開始使用的，顯示在三級醫療中心接受照護的患者中，CGM 的使用率正在持續且快速地擴張。

在我們的世代研究中，我們發現使用 CGM 至少一年的參與者中，有 40% 報告在過去一年內經歷過嚴重低血糖（其中 33% 經歷過 2 次以上）。雖然我們的調查可能吸引了低血糖風險較高的個體參與，但這種高盛行率為我們計畫中識別低血糖風險因子的分析提供了統計檢定力。

有趣的是，許多歷史上的嚴重低血糖風險因子——例如糖尿病病程、無感低血糖、年齡、性別、糖化血色素（HbA1C）、糖尿病自我管理知識、eGFR、種族、家庭收入與 BMI——都不再與嚴重低血糖顯著相關，這表明 CGM 可能減輕了這些傳統風險因子的影響。

相對地，某些導致嚴重低血糖風險的生理和心理因素浮現了出來。值得注意的是，未使用任何「非胰島素糖尿病藥物」的個體，其嚴重低血糖風險較高。這暗示著 β 細胞的流失以及隨之而來對非胰島素療法的無反應，即使在使用 CGM 的情況下，也會提升低血糖風險。此外，無益的低血糖信念（例如將無症狀低血糖合理化，或將避免高血糖置於首位）也與嚴重低血糖相關，突顯了心理行為維度在胰島素治療 T2D 患者低血糖風險中的重要性。這些發現還需要其他研究團隊的進一步確認。

過去十年的經驗總結與未來展望

回顧過去十年，隨著我們擴展了對 CGM 及其他科技在減少 T1D 和胰島素治療 T2D 患者低血糖方面作用的理解，我們學到了什麼？

CGM 的使用不會自動賦予低風險，沒有使用 CGM 也不能自動代表高風險。
CGM 衍生的低血糖指標可能不是預測嚴重低血糖的敏感標記，也不應作為旨在最小化低血糖介入措施的唯一強大目標。
在第一型糖尿病（T1D）患者中，無感低血糖以及與低血糖相關的認知和行為因素，仍然是極具潛力且可行動的治療目標。
在接受胰島素治療的第二型糖尿病（T2D）患者中，CGM 似乎減輕了許多傳統風險因子，但 β 細胞衰竭以及與低血糖相關的認知和行為因素，可能在高風險個體中扮演主要角色。

展望未來，地平線上可能會有什麼？

首先，來自國際 CLEAR 研究的介入證據即將發布，該研究比較了旨在改善低血糖病識感、解決低血糖相關認知並增強低血糖自我管理的糖尿病科技介入措施的效果。其次，我們需要更多研究來識別並確認接受胰島素治療的 T2D 患者的低血糖風險因子（釐清哪些因素不再重要，哪些仍然關鍵）。第三，隨著糖尿病科技持續進步，我們必須思考：更自動化的科技（如多荷爾蒙閉環系統 Multi-hormone closed loop systems）或改善反調節反應（counterregulatory responses）的藥物，最終是否能減少甚至消除對其他介入措施的需求？或者，胰島細胞移植（islet transplantation）是否能變得更容易取得且無風險，從而解決低血糖甚至糖尿病的問題？最後，我們也需要考慮 T1D 和接受胰島素治療的 T2D 以外的族群，包括患有糖尿病的老年人以及使用磺醯尿素類藥物（sulfonylurea）的個體。

我要藉此機會感謝 ATTD 給予我這個機會和榮幸，向在座推動糖尿病和低血糖照護進步的各位發表演講。非常感謝大家的聆聽。

David C. Klonoff｜UPDATE ON THE CLINICAL USE OF GLYCEMIC RISK INDEX (GRI)

主持人：Klonoff 醫師在開發與評估我們今天討論的許多技術上扮演了關鍵角色。他來自加州聖馬刁（San Mateo）的 Sutter Health Center。David，接下來請您為我們主講血糖風險指數（Glycemic Risk Index, GRI）在臨床使用上的最新進展。

感謝大會邀請我在這個場次發言。血糖風險指數（GRI） 為患者低血糖的嚴重程度提供了一個臨床視角。今天我將探討四個主要問題：第一，什麼是血糖風險指數？第二，它對追蹤個別患者的臨床醫師有何益處？第三，對於在介入治療前後追蹤患者的跨領域研究人員，GRI 有何好處？最後，GRI 能否用於支援人工智慧（AI）？

什麼是血糖風險指數（GRI）？

首先，什麼是血糖風險指數？這是一個複合指標（composite metric），也是一個非常實用的指標，用於表達 14 天連續血糖監測（CGM）圖譜中的血糖品質。這個指標是基於全球 330 位具備 CGM 判讀經驗的臨床醫師的意見所建立的。它對於忙碌的基層醫療醫師特別有用，因為它能將單一圖譜的血糖品質量化表達出來。

這份報告我們發表於三年前（2022 年發表於《Journal of Diabetes Science and Technology》）。我們邀請了超過 90 位來自臨床與技術領域的世界級糖尿病專家參與。我們的基本信念是：一個項目的品質具有多個維度，你可以透過單獨列出各項表現來捕捉它，也可以使用一個「複合分數」來總結其特徵。 我今天在這裡聽到其他演講提到動態血糖圖譜（AGP）報告中蘊含了大量的資訊，這確實沒錯，但將這些資訊萃取並總結成一個單一數字同樣具有極大的價值，這正是我們創造 GRI 的初衷。

我們使用了 225 份來自不同類型胰島素使用者的圖譜，並交由來自全球六大洲的 330 位資深臨床醫師進行審查。每份圖譜由 22 位醫師評分，我們採用了區塊設計（block design），確保每位醫師看到的圖譜組合都是獨一無二的。圖譜的評分範圍從 0 到 100，100 代表最佳圖譜，0 代表最差圖譜。藉此，我們對於「什麼是好圖譜、什麼是壞圖譜」有了明確的概念。

這些圖譜的來源涵蓋了四種胰島素治療類型：第一型糖尿病（T1D）使用每日多次注射（MDI）、T1D 使用開環系統（Open Loop）、T1D 使用閉環系統（Closed Loop / AID），以及第二型糖尿病（T2D）使用 MDI。當時還沒有 T2D 使用閉環系統的案例。

GRI 的數學模型與計算公式

我們收集了臨床醫師對血糖品質的評分意見，並將其數學化，轉化為一個對七項 AGP 指標進行加權的公式。我們使用了迴歸分析（regression analysis）。我們知道某份圖譜評價很高，另一份評價不佳，於是我們去檢視構成這些受歡迎與不受歡迎圖譜的 AGP 分數。迴歸分析讓我們能夠釐清各項數字的貢獻比例。

換個角度看，你可能會問：「嚴重的低血糖比嚴重的高血糖糟糕多少？」我可能會說「糟糕兩倍」，台下可能有人覺得是「三倍」，到底誰是對的？透過詢問這 330 位專家，我們得出了整個糖尿病社群對此的共識評估。

基於線性迴歸，我們建立了一個模型。因此，GRI 血糖品質公式實際上是臨床醫師評估的數學模型。你可以透過網站或 App 輸入數據，也可以自己計算。公式考量了以下範圍：低於 54 mg/dL 稱為「極低（Very Low）」、54 到 69 之間稱為「低（Low）」、181 到 250 之間稱為「高（High）」，大於 250 則是「極高（Very High）」。具體公式為：GRI = (3.0 × VLow) + (2.4 × Low) + (1.6 × VHigh) + (0.8 × High)。

GRI 基本上涵蓋了所有五個範圍，因為當你知道這四個超出目標範圍的比例時，你也同時知道了目標範圍內時間（Time in Range, TIR）。最重要的是，透過給予「極低」和「極高」較大的乘數權重，我們強調這些數值對 GRI 有更大的影響力。這等同於將血糖變異度（glycemic variability）的考量納入其中。 在這個評分系統中，分數越低越好，越高越差。如果「極低」或「極高」的比例很大，它們會大幅拉高分數，使其變差，這也與變異度較大的臨床表現一致。

GRI 的百分位數與風險區域

GRI 分數的範圍從 0 到 100，但這不是百分比（percent），而是百分位數（percentile）。最好的圖譜我們定義為 0 百分位，最差的則是 100 百分位。我們將其劃分為五個區域（zones），每個區域佔 20 個百分位，呈現五等分：綠色、黃色、橘色、紅色、棕色。具體來說：Zone A 為 0-20，Zone B 為 21-40，Zone C 為 41-60，Zone D 為 61-80，Zone E 為 81-100。我們的患者分佈涵蓋了這五個區域。

總結來說，GRI 是一個單一數字，它能告訴你這位患者與其他患者相比表現如何。患者常問醫師：「醫生，我控制得好嗎？」這時，知道患者相對於其他人的表現是很有用的。在這裡，數字越低越好，就像血糖、膽固醇和血壓一樣。最低可能是 0，最高是 100。

GRI 對四種超出範圍的 AGP 指標進行了不同權重的計算，以反映其臨床重要性。它會產生兩種不同的暴露指標來提供具備行動指引（actionable）的資訊：低血糖暴露（Hypoglycemia exposure） 與 高血糖暴露（Hyperglycemia exposure）。如果你時間緊迫，覺得檢視所有七項指標太耗時，你可以直接看 GRI 這個單一數字。當它被繪製在圖表上時，你可以清楚看出患者不夠完美的原因，究竟是低血糖太多還是高血糖太多。這代表它是可採取行動的（actionable），因為你能看出問題出在哪裡。

使用 GRI 時，你可以將同一位患者的多份圖譜繪製在同一個網格上，追蹤他們隨時間的變化，看看他們是否朝著好的方向發展。你也可以用它來繪製整個群體的數據，因為這是一個二維圖表（如果是 TIR，就只是一維的）。因此，GRI 有助於在人口健康規模上對大量患者進行分流與風險分層。

如何取得與應用 GRI

GRI 的軟體是免費的。我們在糖尿病科技學會（Diabetes Technology Society, DTS）開發了它並公開上網。沒有授權費，任何人都可以直接下載使用。你可以在 DTS 網站（www.diabetestechnology.org）找到它，或者在 Apple Store 等應用程式商店下載手機 App。請注意，搜尋時一定要打 "GRI calculator"，只打 GRI 是找不到的。

人們常問：「分數要多少才算好？」0 是最好的（但很難達到），100 是最差的（代表問題很嚴重）。我認為，每位臨床醫師可以根據自己的標準設定介入治療的切點（cut point）。

通常你可以選擇 50 作為基準：低於 50 代表在前半段較佳的群體，高於 50 則在後半段。這對基層醫療醫師特別有用，如果他們很忙，看到分數低於 50，可能會說：「你做得比平均好，今天我們把看診重點放在其他必須處理的問題上。」反之，如果高於 50，醫師可以進一步查看 AGP 的各項數據尋找模式，或者直接將患者轉診給糖尿病專科醫師。對於內分泌科醫師，標準自然更高，大約 20 會是個好目標；如果你是世界頂尖的內分泌專家，也許會追求前 10 百分位，但那非常有挑戰性。

臨床醫師追蹤個別患者的益處

當你打開 GRI Calculator App 時，會看到四個輸入框。假設我們輸入一個剛好達到最低品質預期的模擬患者數據：極低（VLow）1%、低（Low）4%、極高（VHigh）5%、高（High）25%。計算出來的 GRI 是 41。這告訴你，如果你剛好在可接受邊緣，你的 GRI 大約落在中間（41 分）。

在網格圖上，這個點會落在橘色區域（Zone C，第三五分位），剛好在黃色區域外面。當你觀察這個點的位置時，你會發現它在 X 軸（低血糖）上並沒有偏右太多，反而在 Y 軸（高血糖）上距離 0 比較遠。看到這個圖，如果你想快速做點什麼，你會選擇加強治療來改善高血糖，因為他們的低血糖狀況沒那麼糟。這就是所謂的「具備行動指引（actionable）」，它告訴你治療的重點應該放在哪裡。當然，這個數字不是告訴你所有細節的終極指標，它是一個複合分數，用來快速回答「患者現在狀況如何？需不需要改變治療？」

我們也進行了一項關於臨床醫師如何看待 GRI 臨床實用性的研究（2025 年發表於 JDST），由佛羅里達州立大學護理學院院長 Jing Wang 擔任主要研究者。參與者多為衛教師與部分醫師。調查得出四個主要結論，其中最重要的是：參與者強烈傾向將 GRI 與 AGP 結合使用。我們原以為大家只會想用其中一種，但實際上 50% 的人偏好兩者並用（39% 偏好單用 GRI，11% 偏好單用 AGP）。此外，75% 的人非常願意將 GRI 整合進他們的工作流程中。

整合的意思是，CGM 公司將 GRI 計算功能直接加入其平台，這樣你甚至不需要自己計算，系統會在後台處理並直接顯示 GRI 分數。我預期 CGM 製造商很快就會朝這個方向發展。

該調查也總結了 GRI 的四大優勢：1. 資料簡化（Data simplification）；2. 支援臨床決策（Clinical decision support）；3. 增進對 CGM 數據的理解（Improves understanding of CGM data）；4. 需要更廣泛的推廣（Wider dissemination is needed）。雖然這是一個新指標，但許多頂尖的糖尿病醫師都在使用它，PubMed 上已有超過 250 次引用。

此外，在糖尿病科技學會，我們在 2025 年 12 月發布了一份名為 iCode2 的報告。這是一項互通性（interoperability）研究，說明如何將 CGM 與胰島素傳輸設備（如幫浦或胰島素筆）的數據自動上傳到電子健康紀錄（EHR）。數據上傳後，你需要一個標準化的方式來檢視它。我們組成了一個國際專家小組，制定了「胰島素劑量分佈圖（Insulin dosing profile）」。就像心電圖（EKG）有統一的波形標準，我們認為 CGM 和胰島素數據也應該有統一的視覺呈現。我們將指標橫向排列，並將 GRI 納入其中，下方則顯示總每日劑量（TDD）、基礎與餐前比例等胰島素給藥數據。我相信未來我們會看到更多這種標準化介面。

隨時間追蹤與「餐廳評論」比喻

你可以透過連續測量來追蹤個別患者。假設我們追蹤一位患者五次，目標是讓他進入綠色區域。有趣的是，從 Time 1 到 Time 2，他的目標範圍內時間（TIR）實際上從 46% 下降到了 40%。如果只看 TIR，你會說他變差了。但實際上，他的 GRI 從 90 改善到了 75。這是因為他減少了極端的血糖數值。

試想一下，如果有兩位患者在 70 到 180 之間的 TIR 比例完全相同，但其中一位超出範圍時的數值是 68、69 或 181、182；而另一位超出範圍時卻是 30 或 400，出現了劇烈的波動。邏輯上，第一位患者控制得比第二位好，但如果只看 TIR，你完全得不到這個資訊。因此，雖然 TIR 很重要，但它無法告訴你全貌。

這就像 Yelp 上的餐廳評論。食物品質當然最重要（就像 TIR），但如果有兩家食物一樣好吃的餐廳，一家又髒、又慢、又吵、訂位體驗又差；另一家各方面都做得很好又乾淨，你肯定會說第二家比較好。因為「食物」不是餐廳的全部，同樣地，「TIR」也不是血糖控制的全部。如果你有一個能將其他特徵都考量進去的指標，那會更有價值，這就是 GRI 在做的事。

對研究人員的益處

對於在介入治療前後追蹤患者群體的研究人員來說，GRI 也非常有幫助。GRI 報告發布後，法國的 Pierre-Yves Benhamou 發表了第一篇使用 GRI 追蹤患者的論文（2022 年發表於 JDST）。他觀察了一群控制不佳的開環（Open Loop）系統使用者，並讓他們轉換到閉環（Closed Loop）系統。

在 GRI 圖表上，開環使用者是圓圈，閉環使用者是黑色菱形。結果不僅平均數值改善了，你還可以從圖表上直觀地看到，數據點整體向左移動了（這代表低血糖減少，是好事）。閉環系統使用者的低血糖大幅減少，雖然有些人仍有高血糖（這是下一個挑戰），但他們在低血糖方面表現得好太多了。

此外，GRI 與回顧性治療結果有著極佳的相關性。目前已有超過 30 篇文章比較了 Delta TIR（TIR 的變化量）與 Delta GRI。在幾乎所有案例中，Delta GRI 的幅度都超過了 Delta TIR，因為它對患者狀況的變化更為敏感。唯一的注意事項是，Delta TIR 的單位是百分比（%），而 Delta GRI 是百分位數（percentile），但兩者都是 0 到 100 的量表。對我來說，如果兩個指標都在 0-100 的範圍內，而其中一個指標的改善幅度更大，那就代表該指標更敏感。

最近，瑞典的 Marcus Lind 在 2026 年 3 月的《Frontiers in Clinical Diabetes and Healthcare》發表了一篇基於 GOLD 試驗的報告，比較了自我血糖監測（SMBG）與 CGM 使用者的數據，再次證明 TIR 的表現不如 GRI 敏感。

總結：心血管風險的類比與未來方向

最後，我想談談反映不良預後風險的指標。我們知道 LDL 膽固醇是心臟病的危險因子，這當然是個好指標。但我們也知道，佛萊明罕風險評分（Framingham Risk Score）——一個結合了 LDL、HDL、血壓、年齡、性別、吸菸與糖尿病史的複合指標——是一個更好的風險預測工具。

如果你要評估心血管疾病的不良預後風險，你會只看 LDL，還是會看佛萊明罕風險評分？你當然不會把其他因素都丟掉。這就像在說：「TIR 很好（就像 LDL），我們也知道變異度等其他因素與預後相關，但我們決定不看它們。」我認為這會錯失重要的數據。

正如心血管疾病的複合指標包含了主要風險因子（LDL）和其他已知會促進不良預後的因子；我們為什麼不為糖尿病採用類似的典範？也就是結合主要風險因子（TIR）以及其他已知會增加不良預後的因子，而這些「其他因子」正是 GRI 所涵蓋的。

因此，相當於佛萊明罕風險評分的糖尿病複合指標，就是 GRI。 我提議我們應該將 GRI 視為一個潛在的「多重風險因子（multifactorial risk factor）」，用於使用 CGM 預測不良預後的結果研究中。計算它的成本極低，只需像我剛才展示的那樣做個簡單計算。讓我們透過測量糖尿病介入治療的 GRI，來看看單獨使用 TIR 到底是不是預測不良預後的最佳方法。

此外，GRI 也可以用來評估 AI 對 CGM 圖譜判讀的準確性...

(主持人介入) David，不好意思打斷你，我們需要... 能不能請您過來這邊，我們想留點時間進行問答環節。

Q&A｜Q&A

好的，我們可以將血糖風險指數（Glycemia Risk Index, GRI）應用於人工智慧（AI）領域。總結來說，GRI 是一個用來衡量血糖與連續血糖監測（CGM）軌跡品質的綜合指標（composite metric）。

它可以透過單一數值，協助臨床醫師快速了解病患的控制狀況；它可以作為與治療成效相關聯的指標；也可以用來評估血糖 AI 模型的表現，並幫助我們深入了解病患的狀況。

演講的最後，這張印有「GLUCOSE」字樣與加州大學舊金山分校（U.C. SAN FRANCISCO）的加州車牌，就是我的名片。非常感謝大家。

專家問答時間（Q&A）

（主持人）謝謝。大衛（David），請您過來加入我們，同時也邀請伊凡娜（Ivana）和亞歷克斯（Alex）一起上台。接下來將由賽門（Simon）帶領我們進行問答時間，這也是開放現場同仁提問的機會。（此時大會背景顯示為第 19 屆先進糖尿病科技與治療國際研討會，ATTD，於巴塞隆納舉辦）

確診初期的衛教與低血糖恐懼

提問： 趁大家還在思考時，我想先請教史蒂芬妮（Stephanie）和亞歷克斯（Alex）。你們剛才非常有力地展示了，單靠 CGM 是不夠的，病患往往會帶著他們從確診時就形成的認知觀念。現在你們設計了可以解決這個問題的計畫，但我想知道，身為臨床醫師，當病患剛確診、我們在談論低血糖（hypoglycemia）時，是否就應該將這些認知納入考量？我不確定我們現在是否有妥善處理這些認知觀念，但這顯然會在某些病患身上發展成問題。當我們開始向病患談論糖尿病、更好的血糖數值以及達標的風險與好處時，我們是否有責任處理這件事？我很想聽聽你們的看法，因為我認為這是一件我們應該更早去處理的重要事情。

Stephanie 回答： 賽門，這是一個非常好的問題。在我們的 HeartDoc 計畫（這是一個專為持續面臨低血糖問題的病患所設計的計畫）中，我們最常聽到的就是，病患對於「避免高血糖（hyperglycemia）」有著極大的執念，甚至將其置於所有事情之上。這種心態往往源自於他們在糖尿病病程初期，醫療專業人員所說的一兩句話，這些話讓他們感到恐懼，導致他們總是想把血糖維持在很低的水平。

因此，我認為我們從一開始如何與糖尿病患溝通，是非常重要的。我們必須記住，大多數病患剛確診時看的是一般內科醫師，而不是糖尿病衛教師。所以我們在對病患說話時必須非常謹慎。同時，我們也需要了解他們在想什麼。對於患有**低血糖無感症（impaired awareness of hypoglycemia）**的病患，或者是因為糖尿病足神經病變感覺遲鈍而反覆出現足部潰瘍的病患來說，最大的問題在於：因為他們「感覺不到」，大腦就不會允許他們將「避免發生這些狀況」視為優先事項。我們必須認識到這一點，並據此與病患合作。

Alex 回答： 我非常同意這個看法。在聽剛才精彩的演講時，我也在思考我們開始談論低血糖的「時機」。關於何時引入這個概念——是應該在確診第一天就開始，還是等他們先掌握了高血糖的控制後再說？我認為我沒有標準答案，但這絕對是需要深入研究的關鍵。最近，我們對一個改編自 HeartDoc 的計畫進行了前導測試（pilot test），我們收到很多病患的回饋是：「真希望我十年前剛確診時就能聽到這些。」所以，我認為我們「何時」以及「如何」向病患引入這個觀念，真的是至關重要的。

GRI 指標是否會造成病患間的不當比較？

提問： 這裡有一個問題要請教大衛，這涉及到潛在的風險。提問者提到，他們曾照顧過一位女性病患，該病患被告知她是「該地區控制得最差的病人」，這對她造成了深遠的心理影響。我想知道，使用您的指數（GRI）是否會帶來一種風險，也就是鼓勵臨床醫師將病患互相比較，進而產生不良後果？

David 回答： 我認為，臨床醫師知道如何使用數據來告訴病患他們目前的狀況。我們不需要給病患貼上標籤，但這個指標對臨床醫師自己來說很有用，能讓他們心裡對病患的控制狀況有個底。作為一名臨床醫師，當病患坐在你面前時，你心裡會想：「我想知道這個病人實際狀況到底如何。真希望我能鑽進 330 個人的腦袋裡，讓他們所有人來告訴我這個病人的狀況有多好。」

我們最近在加州大學舊金山分校（UCSF）糖尿病診所就遇到了一個完全一樣的案例。當時我們看著動態葡萄糖頻譜（AGP）的數據，有些數值看起來不錯，有些則不然。一位資深醫師看著這些數據問：「那麼，這位病人的整體狀況到底好不好？」而 GRI 就能回答這個問題。

數據顆粒度（Granularity）與綜合指標的權衡

提問（Sophie）： 大衛，我覺得這非常有趣，但關於所有的指標（包括最初的 AGP），有一點讓我感到困擾：對我來說，CGM 最大的優勢在於數據的顆粒度（granularity），但我們似乎花費了大量的時間，試圖將這種顆粒度壓縮成一種類似糖化血色素（HbA1c）的單一等效數值。我認為我們必須傳達的訊息是：單一指標確實有用，但我們難道不應該不斷重申，我們同樣需要檢視高顆粒度的數據，去觀察個別病患在一天各個時段內到底發生了什麼事嗎？這難道不是 CGM 真正的強項嗎？

David 回答： 是的，顆粒度非常重要，但我會說，這並非對每位病患都如此。對於有低血糖風險的病患來說，顆粒度確實非常重要。我們的挑戰在於必須同時關注大局與細節。

我之所以對 GRI 感興趣，是因為我認為目前大家對顆粒度的要求，已經差不多定型在**目標範圍內時間（Time in Range, TIR）**上了。很多人會說：「這就是我需要的顆粒度極限了。」但實際上，既然他們都要看 AGP 的數值了，不如直接使用一個綜合指標。我完全同意，如果病患有低血糖症狀或頻繁發生低血糖，就必須針對這點去處理。但我也要說，如果有人面臨這類嚴重的低血糖問題，這絕對會搞砸他們的 GRI 分數。你不太可能看到一個有嚴重低血糖問題的人，卻同時擁有良好的 GRI 分數，這一定會在分數上顯現出來。

提問（Sophie）： 那麼您認為 GRI 分數能同等預測慢性併發症的不良預後，以及間歇性低血糖甚至糖尿病酮酸中毒（DKA）的不良預後嗎？

David 回答： 我認為它能預測心血管病變等終點（endpoints）的不良預後。我不知道它是否能直接預測低血糖帶來的不良預後，但我懷疑是可以的，因為低血糖本身就是計算該指數的一個因子。

將 GRI 整合至 AGP 報告的未來展望

提問（Jane Seely，紐約威爾康奈爾醫學院）： 也是要請問 Klonoff 醫師。我認為 GRI 對於有「計算與數字理解困難（numeracy issues）」的病患來說非常重要。當他們看著 AGP 報告時，常常會一頭霧水，無法理解那些密密麻麻的資訊。在基層醫療中也是如此，醫師可能沒有時間或足夠的理解力去解讀 AGP 報告。但我現在必須不斷切換到應用程式（App）去看，這就像在跳雙繩跳繩（double Dutch rope）一樣手忙腳亂。請問未來有機會將 GRI 直接整合進 AGP 報告中嗎？

David 回答： 是的，Jane。糖尿病科技學會（Diabetes Technology Society）在十月份主辦了一場會議，邀請了 40 位國際關鍵意見領袖（KOL）。該小組一致建議製造商應將 GRI 納入 AGP 報告中。我們在上週六（也就是六天前）於《糖尿病科學與科技期刊》（JDST）發表了一份共識報告，我們將會向各家公司明確指出這一點：這就是臨床醫師想要的，而且這是一種你無法透過其他方式直接獲取的資訊。

社會心理因素與低血糖恐懼

提問： 最後一個問題要請教伊凡娜·魯博尼（Ivana Ruboni）。問題是：為什麼「擁有外籍父母」會增加對低血糖的恐懼？在您目前的研究階段，能夠回答這個問題嗎？因為這非常引人好奇，我也想知道為什麼外籍父母會增加對低血糖的恐懼。

Ivana 回答： 這可能與**社會心理決定因素（psychosocial determinants）**有關。擁有外籍父母、身為移民，我認為這本身就是一個重要的課題。我們必須針對這類家庭進行更多的衛教。根據我們的數據，他們確實對低血糖有更多的恐懼。我們認為這是因為他們比其他父母、其他人更容易受到社會環境的影響，例如媒體或他人的意見。

因此，從糖尿病發病初期就開始進行低血糖的衛教是非常重要的。當然，正如您剛才精彩的解釋，從病理生理學（physiopathology）的角度來看，低血糖是一個重要問題；但從我們小兒科的觀點來看，**社會環境（social context）**的影響更為重要。所以，「衛教」才是解決這個問題的核心關鍵。

主持人結語： 我認為這強調了在糖尿病患中，其他因素在形塑這些觀念時有多麼重要。最後，我要感謝所有的講者以及現場的觀眾，為我們帶來了一場極具啟發性的會議。非常感謝大家。