未分化甲狀腺癌管理的新進展（Recent Advances in the Management of Anaplastic Thyroid Cancer）

會議／場次： ENDO 2026｜MTP03
短講： 3191496-2771529 — Recent Advances in the Management of Anaplastic Thyroid Cancer
講者： Maria E. Cabanillas, MD

整理稿

從幾個月存活期走向「total therapy」

Maria E. Cabanillas 醫師是 MD Anderson Cancer Center 的內分泌腫瘤專家，主要照顧需要全身性治療的進階甲狀腺癌。她說明，本場會談及多項未核准標示或仿單外使用；這不代表每一項藥物都未獲 FDA 核准，而是 ATC 的許多實際組合與治療時序仍主要依賴 NCCN 建議、臨床試驗及專科中心經驗。投影片揭露其顧問／諮詢合作包括 Bayer、Exelixis、Lilly、Novartis、Thryv 與 Fore，試驗資助包括 Merck、Genentech 與 Exelixis。

未分化甲狀腺癌（anaplastic thyroid cancer, ATC）罕見但致命；美國每年約 800–1,000 例。因甲狀腺鄰近氣管、食道及頸動脈，腫瘤快速長大時可很快造成呼吸與吞嚥障礙，多數患者在診斷時已無法做有意義的完整切除，約一半已有遠端轉移。歷史中位整體存活期（overall survival, OS）僅約 3–6 個月。

MD Anderson 自 2011 年建立 FAST（Facilitating Anaplastic Thyroid Cancer Specialized Treatments）多專科團隊。投影片的 2000–2019 年院內世代資料顯示，中位 OS 從 FAST 前 2000–2013 年的 0.67 年，上升至 2014–2016 年的 0.88 年與 2017–2019 年的 1.31 年；後期同時導入標靶治療、免疫治療與 neoadjuvant therapy，因此這是照護模式與治療工具共同演進的世代比較，不應解讀為單一措施的因果效果。

生物學、常見突變與分期

ATC 常由分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer, DTC）進一步去分化而來，會保留母細胞的早期 driver mutation，再累積 TERT promoter、TP53、CDKN2A/B、EIF1AX、AKT、PTEN 等晚期事件。例如，帶 BRAF V600E 的 papillary thyroid cancer（PTC）可演化成同樣帶 BRAF V600E 的 ATC，兩種組織甚至可相鄰存在。

ATC 的 PD-L1 表現與 tumor mutation burden（TMB）一般高於 DTC，但個別差異很大。講者指出，雖投影片引用的資料可見 TMB 約 6 mut/Mb，她的臨床病例平均更常約 2–3 mut/Mb。免疫檢查點抑制劑單藥反應率約 19%，對如此快速的癌症仍不足，因此她傾向把免疫治療與標靶治療或另一種免疫治療併用。

常見基因分布約為 BRAF V600E 40%、RAS 約四分之一，另有 NF1；腫瘤也常累積 TP53、TERT、PIK3CA、PTEN、RB1、CDKN2A 等事件。RAS 在良性甲狀腺結節亦可能出現，不能單憑 RAS 判定惡性；但在已確診 ATC 的情境中，講者認為 RAS-mutant 病例通常格外棘手。

所有 ATC 都屬 AJCC Stage IV：Stage IVA 侷限於甲狀腺；Stage IVB 可侵犯甲狀腺外或頸部淋巴結，但沒有遠端轉移；Stage IVC 則已有遠端轉移。早期群體資料顯示，Stage IVC 若依序耗時完成手術、放療與傳統化療，中位 OS 僅 4.9 個月；這項關聯也可能反映病例選擇與治療延誤，重點是不能因局部治療而錯失控制全身病灶的時機。

診斷必須以「ATC pace」完成

確診後要同時完成分期、可切除性評估與 BRAF status，目標約一週內得到方向。快速方法包括 BRAF V600E immunohistochemistry（約 24 小時）、單基因 PCR（約 24 小時）及 liquid biopsy／circulating cell-free DNA（約 3–10 天）。液態切片可補充組織不足，但不能取代完整組織 NGS。

講者把現代治療比擬急性白血病，分為三段：先以 induction 快速 cytoreduction 並管理抗藥性 clone；反應後以 consolidation 手術及／或放療處理殘存局部病灶；最後以 maintenance 延長控制。ATC 的關鍵不是依序把每個治療做完，而是在極短時間內完成分子分類，並把全身治療、局部治療與下一步鞏固策略視為同一套 total therapy。

BRAF V600E：快速誘導與抗藥性管理

對 Stage IVB／IVC 的 BRAF V600E-mutant ATC，講者先使用 Dabrafenib 150 mg bid + Trametinib 2 mg daily。症狀與氣道壓迫常在數天內改善；投影片病例顯示，一名幾乎需要 tracheostomy 的患者在一個月後氣道顯著打開。

Subbiah 等人的更新資料納入 36 人，Dabrafenib＋Trametinib 的 ORR 為 56%（CR 8%、PR 47%、SD 31%、PD 11%），中位 OS 14.5 個月（95% CI 6.8–23.2），24 個月 OS 率 31.5%。但中位 PFS 約 6.7 個月，說明單靠 kinase inhibition 的反應常不持久。

抗藥性可來自腫瘤異質性與新 clone。講者展示一例在治療後進展的頭皮轉移，進展檢體新增 NRAS p.Q61K 與 AKT2。她的策略是在啟動 BRAF／MEK inhibition 約 2–3 週後加入 Pembrolizumab，希望趁早處理不帶 BRAF 或已產生次級事件的細胞。這是講者的 total-therapy 策略；「加入免疫治療即可阻止所有抗藥性」並未被證實，臨床上仍會發生進展。

DTP 多中心第二期試驗與鞏固治療

2025 ASCO 公布的多中心第二期試驗評估 neoadjuvant Dabrafenib＋Trametinib＋Pembrolizumab（DTP），參與中心包括 MD Anderson、University of Michigan、Cleveland Clinic、University of Utah、Mayo Clinic 與 Stanford。39 名可評估患者中，術前 PR 72%（28/39）、SD 15%（6/39）、PD 13%（5/39）；手術結果為 R0 59%（23/39）、R1 15%（6/39）、R2 3%（1/39）、未手術 23%（9/39）。

中位 OS 為 18 個月（95% CI 12.6–NR），相較投影片指定的歷史中位 OS 9.6 個月達到預設門檻（P<0.025）；中位 PFS 14 個月（95% CI 6.3–19.1）。投影片顯示 OS 率為 1 年 71%、2 年 44%，PFS 率為 1 年 59%、2 年 33%。

若腫瘤退縮，團隊通常在 3–6 個月內評估手術，儘量接近 3 個月。手術後可依分期與風險加做約 60 Gy 頸部放療。手術標本中，約 67% 達到 ATC complete pathologic response；其中位 OS 尚未達到，1 年與 2 年 OS 分別為 89%與 69%。仍有 ATC residual disease 者中位 OS 12 個月，1 年與 2 年 OS 分別為 50%與 30%（log-rank P=0.018）。這是重要的預後關聯，但尚不足以單獨決定誰可減少或停止後續治療。

病例一：BRAF-mutant Stage IVB

一名 66 歲男性有 lymphoma 與 melanoma 病史，左上縱膈 paratracheal lymph node 增大至 4.5 × 2.7 cm，造成 dysphagia、hoarseness 與氣管偏移；病理為 ATC，BRAF IHC 陽性。他接受 Dabrafenib＋Trametinib，隨後在試驗中加入 Pembrolizumab 200 mg IV Q3W。治療副作用包括 fever／chills（Dabrafenib 降至 100 mg bid）、incidentally found pulmonary embolism（Lovenox）及 thyroiditis。

3.5 個月後完成 left lobectomy 與 central neck dissection。甲狀腺僅見 chronic lymphocytic thyroiditis、沒有殘存 ATC；四顆淋巴結中一顆有 0.6 cm PTC。他於術後 5 天重啟 Dabrafenib＋Trametinib，放療時暫停，並接受 Carboplatin＋Paclitaxel concurrent radiation，共 60 Gy／30 fractions；其後完成兩年 Pembrolizumab。診斷五年後仍 NED，投影片稱為「likely cured」，但這是個案的長期結果，不能保證其他患者也可治癒。

BRAF-negative Stage IVB：局部多模式治療後的 adjuvant Pembrolizumab

沒有 BRAF V600E 且 disease confined to neck 時，若可切除就先爭取 R0／R1 surgery；不可切除則直接做 external-beam radiation 加 radiosensitizing chemotherapy。Mayo Clinic 的 22 名 Stage IVB multimodal-therapy 世代中，中位 PFS／OS 分別為 9.4／22.4 個月，顯示復發仍常見。

MD Anderson 於 2025 年發表 Stage IVB upfront multimodal therapy 後使用 adjuvant Pembrolizumab 的資料。分析包含 16 名 adjuvant-Pembrolizumab 患者與 16 名 age- and treatment-matched historical controls；復發率為 3/16（19%）對 14/16（82%），P<0.001，OS 與 PFS 曲線比較的 P 值分別為 0.002與 0.005。這是小型、非隨機且使用歷史對照的研究，不能把差異直接等同於確定因果效果。團隊建議在放療完成後 4–6 週內啟動 Pembrolizumab，持續 1–2 年。

病例二是一名 64 歲女性，已有 30 年 thyroid nodule 病史，6.4 cm 腫塊侵犯氣管左壁並貼近 carotid artery 與 prevertebral fascia。她因 COVID-19 延遲一個月就醫後變成 unresectable，接受 elective tracheostomy、Carboplatin＋Paclitaxel chemoradiation；因 drug-induced liver injury 改為 Cisplatin，另發生 pulmonary embolism。放化療一個月後開始 adjuvant Pembrolizumab，共兩年；四年時仍 NED。

BRAF-negative Stage IVC：同時控制頸部與遠端病灶

Stage IVC 最棘手之處，是頸部腫瘤可能先造成窒息，遠端轉移也會致命。病例三為 56 歲女性，右側 thyroid mass 合併大型右下肺轉移。她先接受頸部 Quad Shot：1,500 cGy／4 fractions／2 days，以極短療程爭取局部控制而不延誤全身治療。BRAF V600E IHC 陰性；組織 NGS 顯示 NRAS p.Q61R 44%、TERT promoter c.-124C>T 42%、TP53 p.R273C 47%、TMB 1 mut/Mb。

放療後使用 Lenvatinib＋Pembrolizumab，三個 cycles 後頸部與肺部病灶明顯退縮，遂接受 right lobectomy＋isthmusectomy。病理沒有殘存 ATC，只剩部分具活性的 well-differentiated follicles，RAS Q61 IHC 陽性，淋巴結 0/5。

Lenvatinib 單藥在美國 ATC 試驗中表現不佳：34 人 full analysis set 的 ORR 約 2.9%（1/34），中位 PFS 2.6 個月、中位 OS 3.2 個月，試驗因 futility 提前停止。投影片另列 interim set 1/20＝5%，因此 5% 只適用 interim set，不能直接套用全分析集。

Lenvatinib＋Pembrolizumab 的兩組第二期資料顯示 ORR 約 52%與 38%，中位 OS 約 11 個月與 11.4 個月。投影片的 trial label、response table 與 survival-analysis denominator 在不同頁面並不完全一致（可見 n=24、25、27），因此不把各數字過度歸屬為單一一致分析集。講者並強調，ATC 容易出血，antiangiogenic therapy 可能增加 bleeding／fistula 風險；一組資料有 68%患者以降低劑量 Lenvatinib 起始。這些小型非隨機資料是有希望的訊號，不等於已證實可把所有患者存活期提升到 11 個月以上。

Dual immunotherapy 與 2026 NCCN 的臨床取捨

Ipilimumab＋Nivolumab 的第二期非隨機試驗只有 10 名 ATC 患者，ORR 30%（3/10）、clinical benefit rate 50%（5/10），中位 PFS 4.3 個月；追蹤中位數 22.2 個月時，中位 OS 尚未達到，12 與 24 個月 OS 率皆為 56%。曲線出現長尾，表示少數 responder 可能得到持久控制，但樣本太小，尚不能推估穩定的真實中位 OS。

講者展示 2026 NCCN systemic-therapy 表格並加入個人註記。她認為 BRAF V600E-mutant disease 不宜只給 Dabrafenib／Trametinib 或 Encorafenib／Binimetinib而完全忽略免疫策略；RET fusion 或 NTRK fusion 的單一標靶也可能反應短暫，若使用應密切評估並在窗口內考慮手術。對 metastatic non-BRAF disease，表格列出 Lenvatinib＋Pembrolizumab與 non-RAS tumor 的 Ipilimumab＋Nivolumab等選項。這些是依基因、分期、可切除性及患者風險個別化選擇，並非所有 ATC 都適合相同組合。

維持期與現場問答

維持治療要多久仍是最大未知數。團隊常在兩年後停 Pembrolizumab，但擔心部分晚期復發是否與停藥相關；有些患者又因無法耐受而必須停止 Dabrafenib＋Trametinib。Sarah Hamidi 醫師正在分析哪些完成 neoadjuvant therapy、手術且達 ATC complete pathologic response、又沒有遠端病灶的患者可能安全停藥。現階段不能用病理完全反應作為自行停藥的充分條件。

對「PTC 合併 anaplastic component」的提問，講者回答應以 ATC的最高風險方式治療，因其 PTC 成分通常已取得或正在取得晚期基因事件，生物學行為不能視為一般 PTC。

監測方面，講者使用 Signatera tumor-informed ctDNA，約每三個月檢測一次。陽性時高度懷疑復發，應快速尋找影像病灶；陰性卻不能排除復發，肺部或腦部復發尤其可能出現 false negative。因此 ctDNA 是影像追蹤的補充，而不是替代。即使深度緩解、病理完全反應或 ctDNA 陰性，都不能取消規律的臨床與影像監測。