進階甲狀腺癌的標靶治療（Targeted Therapy in Advanced Thyroid Cancer）

會議／場次： ENDO 2026／MTP33
短講： Targeted Therapy in Advanced Thyroid Cancer
講者： Lori J. Wirth, MD

整理稿

何謂進階甲狀腺癌，以及為何分子標靶已改變治療版圖

Lori J. Wirth 醫師以 medical oncologist 的視角說明，進階甲狀腺癌（advanced thyroid cancer）不是單一組織型態，而是一群已不能只靠放射性碘（radioactive iodine, RAI）與 TSH suppression 處理的疾病。依 American Head and Neck Society 與 International Thyroid Oncology Group 以 modified Delphi process 建立的共識，這個範疇包括初診即 bulky、invasive 或 inoperable 的頸部／局部區域疾病、可解剖辨識的復發、遠端或縱隔轉移、生化或結構體積倍增時間短於 6 個月、無法再切除的 gross residual disease、poorly differentiated 或其他 aggressive histology、RAI non-avid／unresponsive disease、腫瘤範圍對重要結構構成立即威脅，以及 anaplastic thyroid cancer。

二十年前，甲狀腺癌缺少有效 systemic therapy；multikinase inhibitors（MKIs）與分子定序出現後，情勢完全改變。超過一半的進階病例帶有可能直接用藥的 driver alteration。PTC 常見 BRAF V600E，也可見 RET、NTRK、ALK fusion 與 RAS mutation；ATC 可見 BRAF V600E、RAS 或 kinase fusion；MTC 常由 RET mutation 驅動；FTC 常見 RAS mutation 或 PAX8/PPARG fusion。Oncocytic thyroid cancer 雖常見 LOH 與 mitochondrial complex I alteration，目前仍缺乏明確可直接標靶的 driver。講者認為 RAS inhibitor 的發展值得期待，但在甲狀腺癌仍屬未來研究方向。

本講以兩個病例呈現 genotype、histology、natural history 與 treatment sequencing 如何共同決定治療：第一例是 BRAF V600E-positive、RAI-refractory 且局部復發與遠端轉移的 PTC；第二例是 CCDC6-RET fusion-positive、初診即 bulky、inoperable 的年輕 PTC 患者。

病例一：從高風險 tall-cell PTC 到 RAI-refractory disease

患者於 2014 年、60 歲時因左頸腫塊就醫。超音波顯示 1.7 cm 可疑左側甲狀腺結節與最大 2.1 cm 的左側 lateral nodes，FNA 證實 PTC。患者接受 total thyroidectomy、bilateral central 與 left lateral neck dissection；病理為 tall-cell variant PTC，伴 minimal extrathyroidal extension、lymphovascular invasion 與 perineural invasion。中央區 4/15 顆、外側頸部 7/31 顆淋巴結陽性，最大轉移淋巴結 4.6 cm 並有 extranodal extension，BRAF V600E IHC 陽性。

患者進入 ASTRA randomized phase 3 trial，以 2:1 接受 selumetinib 75 mg twice daily 或 placebo 4 週，於第 29、30 天給 rhTSH 0.9 mg IM，第 31 天給 100 mCi（3.7 GBq）RAI，試驗藥再延續 5 天。18 個月 complete response rate 為 selumetinib 組 40%（62/155）、placebo 組 38%（30/78），OR 1.07（95% CI 0.61–1.87；P=0.8205），為陰性試驗。重要限制是納入條件未依 RAS 或 BRAF 等基因型篩選；其價值主要在提供高風險 DTC 自然病程的前瞻性 benchmark。

患者於 2015 年接受 100 mCi RAI，5 天後 whole-body scan 只有 bilateral thyroid-bed uptake，suppressed Tg 維持低於 1 ng/mL。2017 年左側 lateral neck 復發並接受 revision surgery；9 個月後再次復發，diagnostic whole-body RAI scan 已呈陰性，第二次 revision surgery 的病理只見 tall-cell PTC 沉積於 fibroadipose／connective tissue，沒有可辨識的 lymph-node tissue，確認疾病已具明顯侵襲性與 RAI-refractory 特徵。NGS 顯示 BRAF V600E、TERT promoter C228T 與 CIC E1366K co-mutations。

第一線 lenvatinib：以證據強度與疾病負荷決定，而非只看可標靶基因

2019 年患者已有 locoregional recurrence 與 metastatic disease：左側 cervical adenopathy 最大 3.4 cm、lung nodules 最大 1.4 cm、gastrohepatic nodal conglomerate 3.0 cm，suppressed Tg 4.6 ng/mL。團隊選擇 lenvatinib。治療最初兩週出現難以控制的 hypertension，需 cardio-oncology 協助、三種 antihypertensives 與 dose reduction；首次 restaging 時腫瘤測量值下降 61%，達 RECIST v1.1 partial response，Tg 降至 2.7 ng/mL。

講者解釋，帶有 BRAF V600E 不代表第一線必然要用 dabrafenib + trametinib。2025 ATA Recommendation 70 對 progressive BRAF V600E-positive RAIR DTC，仍以 MKI 證據為主要基礎；BRAF-directed therapy 可在不適合 lenvatinib 時考慮作第一線，或在一種以上 MKI 進展／無法耐受後使用。這項選擇不是 head-to-head trial 的結論，而是不同證據層級的比較：SELECT phase 3 中 lenvatinib median PFS 約 19 個月、ORR 65%，而當時 NCCN randomized phase 2 的 dabrafenib monotherapy 與 dabrafenib + trametinib 資料，median PFS 約 11 與 15 個月、ORR 約 35% 與 30%。

一項 ASCO 2026 發表的 real-world comparison 亦呈現 first-line lenvatinib 較佳的關聯：median rwPFS 17.0 vs 6.2 個月（HR 0.34；95% CI 0.18–0.62；P=0.00023），median rwOS 70.7 vs 37.8 個月（HR 0.44；95% CI 0.28–0.69；P=0.00022）。這是觀察性 real-world evidence，不能取代隨機 head-to-head trial；講者的結論是目前整體證據仍支持適合使用 lenvatinib 的患者以其作第一線，而不是宣稱所有 BRAF V600E-positive 病例都只有單一正確選項。

寡進展、第二線 dabrafenib + trametinib 與第三線 cabozantinib

患者在 lenvatinib 上維持 response 48 個月。2023 年出現單一 thoracic vertebral metastasis 的 oligoprogression；團隊暫停 lenvatinib、以 SBRT 處理該病灶後恢復原治療，又取得 7 個月 disease control，直到 left styloid parapharyngeal mass 明確進展。這說明對其餘病灶仍受控制的選定病例，局部處理寡進展可延長有效 systemic therapy 的使用時間。

2024 年 1 月改用 dabrafenib 150 mg twice daily + trametinib 2 mg once daily。國際 randomized phase 3 trial 納入先前接受 1–2 種 VEGFR-targeted therapy 後進展的 BRAF V600E-positive RAIR DTC，以 2:1 比較 D+T 與 placebo。D+T ORR 為 57.4%（58/101），placebo 為 3.8%（2/52）；median PFS 12.8 vs 3.7 個月，HR 0.38（95% CI 0.25–0.57；P<0.001）。Interim OS 為 D+T 尚未達到、placebo 25.9 個月，HR 0.66（95% CI 0.36–1.19；P=0.083）。31 名 placebo progression 患者中有 30 名 crossover，因此 OS 曲線雖有趨勢，當時仍未達統計顯著。

患者在 D+T 上維持 response 22 個月，但有 persistent pyrexia syndrome。講者提醒，phase 3 thyroid-cancer study 中具臨床意義的 pyrexia 約見於 50%；個別患者可能高燒至 103–104°F，甚至以 sepsis physiology 進入 ICU，因此 gene-specific targeted therapy 不必然比 MKI 容易耐受。

之後 T7、T10 等多處 vertebral metastases 進展，D+T 停用、病灶接受 SBRT，近期開始第三線 cabozantinib。COSMIC-311 支持 cabozantinib 用於先前治療後的 RAIR DTC；雖 ORR 約 12%，PFS benefit 仍可能帶來重要的疾病控制。這位患者已走過 12 年以上病程，關鍵不是追求每一線都快速縮瘤，而是以不良事件管理、局部治療與合理 sequencing 延長每一段有效控制。

病例一現場討論：標靶抗藥性與最佳順序仍待更多資料

Lara Boucai 醫師詢問：高度特異的 BRAF-directed therapy 與 MKI 各自造成的 acquired resistance 是否不同，以及一種治療進展後能否用另一種克服。Wirth 醫師指出，D+T 後已在進展病灶看到原始 NGS 不存在的 RAS mutation，也可能在同一患者出現多個 acquired resistance mechanisms；這使下一個精準標靶的選擇非常複雜。

目前沒有前瞻 trial 直接回答 D+T resistance 後使用 lenvatinib 的效果，real-world evidence 將是重要補充。另一方面，較低 tumor burden 時較早使用 lenvatinib，往往可見較深且持久的 response。新一代 BRAF inhibitor 仍在研發；在更成熟的比較資料出現前，不能把目前 sequencing 說成已經定論。

病例二：年輕、放射線暴露與 CCDC6-RET fusion 的典型線索

第二位患者為 23 歲男性，16 歲因 aplastic anemia 接受 bone-marrow transplant，conditioning 包含 chemotherapy 與 total-body irradiation。之後一年逐漸出現 cough、dyspnea on exertion 與 dysphagia，最後因新發右頸腫塊就醫。CT 顯示從 level 6 延伸至 level 1 的 bulky bilateral adenopathy、雙側 thyroid diffuse infiltration、腫瘤 360 度環繞 trachea 並造成明顯 narrowing，初診評估無法切除。

右側頸部 core biopsy 為 PTC，但具有 multinodularity、prominent fibrosis、extensive lymphatic invasion，BRAF IHC 陰性。年輕、既往 radiation exposure、bulky disease 與這類 histology 都提示 kinase-fusion-driven cancer；RNA-based NGS 證實 CCDC6-RET fusion。CCDC6 的 coiled-coil domain 使融合蛋白 homodimerize，持續活化 RET kinase domain 與 MAPK pathway，驅動 proliferation 與 growth。

Pekova 等人的 93 例、年齡 6–20 歲 cohort 中，56% 帶有 fusion；RET fusion 約占全體 26%，NTRK fusion 亦是主要類別。多樣的 5′ fusion partner 也代表檢測不能只依賴有限靶點的 DNA PCR；臨床上需選擇能可靠捕捉 fusion transcript 的 assay，例如 RNA-based NGS。

Neoadjuvant selpercatinib：極高反應率不等於治療已經結束

因疾病不可切除，團隊以 neoadjuvant intent 開始 selpercatinib，患者兩週內即有臨床改善。LIBRETTO-001 的 treatment-naïve RET fusion-positive thyroid-cancer subgroup（n=24）中，IRC-assessed ORR 為 95.8%（95% CI 78.9–99.9），包含 CR 20.8%（5/24）、PR 75.0%（18/24），另 4.2% 為 stable disease；所有可評估患者都有某種程度的 tumor shrinkage。中位追蹤 24.9 個月時 median PFS 尚未達到；slide 所示 PFS estimate 約為 1 年 95.2%、2 年 87.3%、3 年 65.5%。

2025 ATA Recommendation 68 對 progressive RET fusion-positive RAIR DTC，建議 first-line RET-targeted therapy；可用藥包括 selpercatinib 或 pralsetinib。兩者設計上都可抑制 wild-type RET、oncogenic RET mutations 與 V804X gatekeeper alteration，同時盡量減少 VEGFR2/KDR off-target inhibition。這能避免舊型 RET-active MKI 因 VEGFR2-related toxicity 而無法達到充分 RET blockade 的部分限制。

患者接受 selpercatinib 11 個月後症狀完全消失、影像顯著縮小，但仍有 bilateral lateral／central neck nodes、bilateral thyroid-bed 與 tracheoesophageal-groove residual disease。已知 adverse events 包括 QTc prolongation；本例因此 dose reduction，治療前與治療中均需 EKG monitoring。患者也出現 erectile dysfunction，使用 sildenafil 後改善。這段病程顯示高 ORR 與明顯症狀改善仍不代表所有殘留病灶已消失。

尚待執行的 staged surgery、redifferentiation 與長期策略

患者過去 6 個月影像 response 已進入 plateau。團隊當下的計畫是 staged surgery，而非已完成手術：先做 right central/lateral neck dissection 與 right hemithyroidectomy，兩次手術之間以 selpercatinib 維持控制，再於數月後處理左側，並盡一切可能保留 bilateral recurrent laryngeal nerves。

後續也規劃恢復 selpercatinib 作 redifferentiation，再接首次 adjuvant RAI。其生物學假說是 RET-fusion-driven MAPK activation 抑制 differentiation-gene expression 與 sodium-iodide symporter；阻斷驅動訊號可能恢復 iodine uptake。講者引用一名 6 歲 RET fusion-positive、metastatic RAIR DTC 女童以 selpercatinib 後再接受 RAI 的 case report，但也明確表示成人族群不太可能有大型 phase 2 trial，仍需 registry 與更多病例建立證據。

對這位 23 歲患者而言，目標不是只走 12 年的「marathon」，而是 ultramarathon。Kinase-fusion-positive thyroid cancer 對 RET、NTRK、ALK 或 ROS1 gene-specific therapy 的反應可很深；BRAF fusion drug、neoadjuvant RET inhibition、redifferentiation，以及進展後 MKI 的角色與最佳 sequencing，仍有許多未解問題。目前應把 staged surgery 與 redifferentiation 視為此患者經多專科評估後的個別化計畫，不能從單一病例推論為所有 bulky RET-fusion PTC 的標準流程。