標準治療後晚期腎上腺皮質癌使用 Cabozantinib：第二期試驗最終結果與先前 Mitotane 暴露的影響（Cabozantinib in Advanced Adrenocortical Carcinoma After Standard Therapy: Final Phase 2 Trial Results and the Relevance of Prior Mitotane Use）
- 會議／場次： ENDO 2026／Late-Breaking Oral Abstract/Rapid-Fire II（ORF37）
- 短講： ORF37-03
- 講者： Martin Kroiss
整理稿
臨床背景與研究目的
腎上腺皮質癌（adrenocortical carcinoma, ACC）是罕見惡性腫瘤，常伴隨 steroid hormone 分泌，可能造成 Cushing syndrome 或 hyperandrogenism。目前核准的 ACC 專一藥物為口服 mitotane；晚期疾病的標準治療則是 etoposide、doxorubicin、cisplatin（EDP）合併 mitotane。講者以關鍵第三期試驗中轉移性 ACC 的中位總存活期僅 15 個月，說明標準治療後仍有明顯未滿足需求。
本研究評估多重 tyrosine kinase inhibitor cabozantinib 用於標準治療失敗後晚期 ACC 的潛在角色。講者一開始便以「mitotane 不是 ACC 治療者的朋友」點出核心假說：先前使用 mitotane 可能持續改變 cabozantinib 的藥物動力學，進而影響療效與毒性判讀。
Slides 延伸補充：背景投影片引用 Fassnacht 等人 2012 年的第三期試驗，將 EDP 加 mitotane 的 15 個月中位總存活期放在研究起點；這是歷史對照背景，不是本試驗內的比較組。
CaboACC 第二期試驗設計
CaboACC 是 investigator-initiated 第二期試驗，於 2019 年 7 月至 2025 年 1 月在 Würzburg 與 Munich 執行，共納入 37 人；試驗 sponsor 為 University Hospital Würzburg，並接受 Ipsen Pharmaceuticals 資助。所有受試者接受 cabozantinib 60 mg 每日一次，每 8 週依 RECIST 1.1 評估腫瘤反應。主要終點是治療 4 個月時的無進展存活（PFS4）；投影片列出的次要終點包括總存活期、best overall response、PFS、CTCAE 5.0 不良事件與 QLQ-C30 生活品質。
主要排除條件是入組時 mitotane 血漿濃度 >5 mg/L。這項設計源於 mitotane 是肝臟 CYP3A4 的強效誘導劑，而 cabozantinib 亦經此酵素代謝；研究者希望降低殘留 mitotane 對 cabozantinib 暴露量的干擾。不過，低於排除門檻並不等於體內完全測不到 mitotane，這個差別後來成為 population pharmacokinetic（popPK）分析的關鍵。
受試者流向與高度前治療族群
45 人接受篩選，其中 8 人未符合條件；37 人至少接受一劑 cabozantinib。3 人在主要終點評估前退出：1 人治療 3 週後發生致死性 thromboembolic event、1 人因 nephrotic syndrome 毒性停藥、1 人在 symptomatic hyponatremia 情境下撤回同意，因此 34 人可評估 PFS4。其後共有 31 人因疾病進展停藥、2 人因不良事件停藥；資料截止時 1 人仍在治療。
這是一群接受過大量治療的患者：75% 曾接受至少 3 線 systemic therapy，34 人（92%）使用過 mitotane，32 人（86%）使用過 platinum-based chemotherapy。37 人的年齡摘要為 53（15）歲，女性 23 人（62%）；初診至入組時間中位數為 34 個月（17–71），34 人曾切除原發腫瘤，ECOG performance status 均為 0 或 1。
Slides 延伸補充：投影片另列 streptozocin 16 人（43%）、gemcitabine-based chemotherapy 19 人（51%）、immunotherapy 14 人（38%），反映本研究是在多線治療後情境評估 cabozantinib，不能直接外推至未治療患者。
主要終點、存活與 RECIST 反應
中位疾病進展時間為 16 週。主要終點 PFS4 在 34 名可評估者中有 14 人達成（41%），因此試驗達到預設主要終點。中位總存活期為 48.4 週，投影片標示 95% CI 為 42 週至未達到；換算約 11 個月。中位治療時間為 22 週。
36 人有影像反應評估：2 人最佳反應為 partial response、20 人為 stable disease、14 人為 progressive disease；5 人的 disease control 超過 40 週。這些結果顯示研究族群中觀察到 cabozantinib activity，但本試驗沒有隨機對照組，不能由此估算相對療效或因果效果。另有 2 人因 treatment-related adverse events 停用 cabozantinib。
Slides 延伸補充：同一組資料以兩種方式呈現四個月結果：主要終點採可評估者計數 14/34＝41%，跨試驗比較圖則以 Kaplan–Meier 方式標示 4-month progression-free survival 42.5%（95% CI 29–62）。兩者估計方法不同，不應互相代換。
與 MD Anderson 試驗的跨研究比較
講者比較 Campbell 等人於 2024 年發表的 MD Anderson 單院試驗。該研究納入 18 人，中位 PFS 為 6 個月（95% CI 4.3–未達到）、4 個月 progression-free survival 為 76%（95% CI 59–100），中位總存活期為 24 個月（95% CI 15.6–未達到）；相較之下，CaboACC 的中位疾病進展時間為 4 個月、4 個月 progression-free survival 為 42.5%，中位總存活期約 11 個月。
講者提出的一個可能解釋是兩研究的既往 mitotane 暴露不同：MD Anderson 試驗為 67%，CaboACC 為 92%。MD Anderson 的 Day 29 PK 圖也顯示，未曾使用 mitotane 者的 cabozantinib 濃度高於曾使用者。然而，這是跨研究、非隨機比較，族群與其他治療差異均可能造成混雜，不能把結果差距全數歸因於 mitotane。
PopPK 與 Mitotane–Cabozantinib 交互作用
CaboACC 前瞻性收集約 270 份 serum samples，其中 269 份納入 popPK 分析；221 份在 steady state，183 份為給藥後 20–28 小時的 Cmin samples。停用 mitotane 至開始 cabozantinib 的中位間隔仍達 10.8 個月（範圍 1.5–71.1）。研究套用既有 cabozantinib popPK model，比較「從未使用 mitotane 或入組時測不到 mitotane」的 reference group，與「入組時仍可測得 mitotane」的 comparator group。
在 baseline 可測得 mitotane 者，cabozantinib apparent clearance（CL/F）為 reference group 的 1.65 倍（95% CI 1.30–2.01）；模型另估計 V/F 302 L、CL/F 2.71 L/h。這項結果符合 mitotane 持續誘導 CYP3A4、提高 cabozantinib clearance 的藥物交互作用機轉。
穩定狀態每個 dosing interval 的 cabozantinib AUC，在 baseline 可測得 mitotane 者低於從未使用者（p=0.0096），也低於曾使用但 baseline 已測不到者（p=0.010）；後兩組彼此差異不顯著（p=0.196）。Slides 延伸補充：圖中同時標示 mitotane half-life 為 159 天，說明即使停藥已久，仍可能存在可測得濃度與持續酵素誘導；但本研究並未建立可直接用於個人處方調整的濃度門檻。
暴露量與反應、毒性的探索性分析
治療 4 個月時達到 stable disease 的患者，cabozantinib exposure 高於 progressive disease 者的趨勢，但統計結果為 p=0.095，屬未達顯著的探索性訊號，不能表述為已證實較高 exposure 改善療效。
另一項 visit-level 探索性分析，以個人預測 AUC 對照治療期間各次訪視的 grade ≥2 treatment-related adverse events；不良事件機率隨 exposure 增加，p=0.0184。這支持 exposure 與毒性之間存在關聯，但分析單位是訪視層級，且投影片未提供調整後 effect size 或獨立驗證，不能說 exposure 直接「決定」不良事件。
結論、下一步與證據限制
本研究的核心發現是：即使入組時 mitotane 低於 5 mg/L 的排除門檻，只要 baseline 仍可測得，其 cabozantinib clearance 較高、steady-state exposure 較低。較高 exposure 與四個月 disease control 僅呈非顯著趨勢，與 grade ≥2 adverse events 則有顯著關聯。這些結果支持 clinically relevant drug–drug interaction 的可能性，但尚不能證明它已造成兩項試驗的存活差異。
講者因此認為 CaboACC 可能低估 cabozantinib 的臨床活性，主張未來在 mitotane-naïve 患者中研究，並提出以 cabozantinib 對照標準 EDP 加 mitotane 的隨機試驗。現階段最重要的訊息不是逕自提高 cabozantinib 劑量，而是把長期殘留的 mitotane 暴露、CYP3A4 induction、療效與毒性一併納入下一個前瞻性試驗設計。
這是一項 37 人、無隨機對照的第二期試驗，PK、exposure–response 與 exposure–toxicity 分析亦包含探索性成分；跨試驗比較可能受族群差異與其他混雜影響。錄音在 Martin Kroiss 致謝後接續的是針對另一場 ORF37-02 口服 PTH／EB613 短講的 moderator remarks 與 audience Q&A，因此未納入本篇 ORF37-03 整理稿。