垂體腫瘤如何突破海綿竇：從解剖屏障到侵襲前緣（Gateways to Invasion: How Pituitary Tumors Breach the Cavernous Sinus）

會議／場次： ENDO 2026／When Benign Isn't Harmless: Revisiting Aggressiveness and Extrasellar Spread in Pituitary Adenomas（SY01）
短講： Gateways to Invasion: How Pituitary Tumors Breach the Cavernous Sinus（SY01-02）
講者： Etienne Lefevre, MD, PhD

整理稿

海綿竇殘存腫瘤，以及 invasive 與 aggressive 的區別

Lefevre 以一個壓迫視交叉、並向左側海綿竇延伸的 macroadenoma 說明臨床困境：標準鞍內手術通常能充分減壓視交叉，卻可能留下相當大的 intracavernous remnant，後續造成腫瘤再生長或荷爾蒙持續過量。這場演講處理的是腫瘤如何跨出蝶鞍、進入海綿竇的 invasive behavior，而不是前一場演講所談、在最佳手術、放射與藥物治療後仍反覆或快速生長的 aggressive pituitary tumor。兩者可能重疊，但不能視為同義詞。

這也形成一個外科上的解剖悖論：多數 PitNET 即使破壞海綿竇內側壁、包繞其中脆弱的腦神經，仍很少造成 oculomotor palsy；明顯眼肌麻痺更常見於 pituitary apoplexy 或其他鑑別診斷。「進入海綿竇」描述的是局部解剖侵襲，並不自動等同於治療難治、快速惡化或轉移。

內側壁確實存在，但比外側壁薄

1990 年代曾有解剖團隊主張垂體與海綿竇之間不存在真正的 medial wall of the cavernous sinus（MWCS），因此腫瘤可直接進入靜脈腔；後續多數屍體解剖研究並不支持這個假說。講者團隊的系統性回顧顯示，85% 研究辨認出獨立 MWCS，其中 88% 描述為 dura、12% 為 fibrous tissue；79% 為單層結構，而所有納入研究都辨認出與 MWCS 分開的 pituitary capsule。

Yokoyama 團隊曾在未罹患垂體腫瘤的屍體中描述 MWCS 缺損與 pituitary microprotrusion，推測先天薄弱點可能決定腫瘤是否侵入。然而回顧中只有 15% 研究報告 wall defect／discontinuity，只有 7% 報告 microprotrusion，且後者主要位於 posteroinferior region；因此目前不能把微缺損當成普遍機制。

Lefevre 與 Khaled Abi Farraj 比較 11 具成人屍體的 22 個 cavernous sinuses，另納入一具 37 週胎兒的 2 個 cavernous sinuses，對 MWCS 與 lateral wall 進行多種 collagen subtype 的 IHC。兩側壁的整體組成相近；較合理的解釋是 MWCS 只有單層 dura，而 lateral wall 為多層結構，物理厚度不同，不是已證實存在某個專一的 collagen 分子缺陷。

術前 modified Knosp classification 可以估計 cavernous-sinus invasion，但仍有 false positive 與 false negative。Michael Buchfelder 團隊展示的 7-Tesla MRI 有機會更清楚區分 MWCS 是被腫瘤推移還是真正被穿越；講者將它定位為 promising imaging approach，並未宣稱已成為常規、已驗證的臨床判定標準。

Slides 延伸補充：系統性回顧的比例支持「多數人有獨立 MWCS」，而非支持「多數人天生有可供腫瘤穿越的缺口」；這兩種解讀方向完全相反。

肉眼乾淨的 MWCS 仍可能有 microscopic invasion

功能性腫瘤在影像與術野中沒有可見海綿竇殘留，術後卻未達 biochemical remission，可能源自 dura 內的 microscopic tumor infiltration。Oldfield 團隊先在中央 corticotroph microadenoma 前方、肉眼正常的 sellar dura 以 ACTH staining 找到 tumor cells；後來又在 lateral Cushing disease microadenoma 與 MWCS 的 en-bloc specimen 中，以 reticulin 與 ACTH staining 顯示腫瘤已進入 dura。

Fernandez-Miranda 團隊隨後建立標準化的 MWCS en-bloc resection 技術，並在 microadenoma 與 macroadenoma 的 MWCS 標本中以 PIT1 或 TPIT staining 證實 microscopic infiltration。中國 Liang 團隊的 40 人 cohort 在約半數系統性切下、術中未必明顯受侵的 MWCS 標本找到 pituitary tumor cells；Mayo 團隊也報告類似病理現象與較高 biochemical remission。這些病例系列支持「隱匿 dura invasion 可能解釋部分未緩解病例」，但不是隨機試驗，不能單憑其結果推論所有患者都應切除 MWCS，或保證切除後一定緩解。

Costanzo 等人用術中所見整理出一個連續光譜：內視鏡下 clean wall、外觀可疑但僅 microscopic invasion、focal invasion、MWCS infiltration／thickening，直到 MWCS destruction、腫瘤進入 cavernous sinus 並接近 internal carotid artery。30° endoscope 可協助檢查側方 wall，但越向外側切除，越需要權衡 carotid artery 與 cavernous-sinus neurovascular structures 的風險。

對功能性腫瘤，若 high-volume center 的術者認為 MWCS 可能藏有分泌性細胞，切除可能增加達成 biochemical remission 的機會；對 nonfunctioning adenoma，缺乏可立即追蹤的荷爾蒙指標，切除正常外觀 MWCS 是否值得承擔風險仍更具爭議。講者的立場是選擇性、由高經驗團隊執行，而不是把 MWCS resection 變成所有 PitNET 的例行步驟。

用同一患者的配對採樣研究真正的 invasive front

既有分子研究常拿患者 A 的 non-invasive intrasellar tumor 與患者 B 的 invasive tumor 比較，容易混入 interindividual heterogeneity，也可能忽略同一腫瘤內不同 subclones。Pituitary adenoma 已顯示 2–3 個 subclonal populations 與單細胞層級的異質性；這代表 subclonal architecture／intratumoral heterogeneity，不能僅據此改寫成已證實的獨立多起源 polyclonal tumor。

Lefevre、Fanny Chasseloup 與 Buchfelder 團隊改採 within-patient paired sampling：在同一次手術取同一患者的 non-invasive intrasellar sample 與 invasive extrasellar／intracavernous sample。這項仍在 under review 的研究納入 26 位患者、52 個配對標本，主要為 gonadotroph 與 somatotroph adenomas。PCA 顯示 histotype 與個人背景仍是主要分群因素，而每一位患者的 invasive 與 non-invasive specimens 彼此接近，正好說明配對設計的重要性。

在 extrasellar invasive samples，相對 intrasellar portion 有 208 個 genes upregulated、1 個 downregulated；這個方向在兩種主要 histotypes 中大致一致。GSEA 顯示 epithelial–mesenchymal transition、inflammatory response、p53、IL-6/JAK/STAT3、KRAS、TNF-α/NF-κB、hypoxia 與 angiogenesis 等 pathways 富集。這是侵襲前緣的關聯性 molecular signature，尚不能證明其中每一條 pathway 都是 cavernous-sinus invasion 的單一原因。

團隊從候選 genes 中選出 cell-surface enzyme DPP4，理由包括它與 neuroendocrine tumor biology、EMT、其他癌症進展的既有關聯，以及在配對 invasive samples 的一致上升。它也具有可藥物化的優勢：已有廣泛使用、耐受性資料成熟的 DPP4 inhibitor sitagliptin。但這只是建立 preclinical hypothesis 的起點。

Slides 延伸補充：volcano plot 標示的候選 genes 除 DPP4 外，還包括 PF4、CXCR3、CD3G、CCR2、ANPEP、FAP、MMP2、CD8A、SERPINA1、STAT3、VCAN、MMP19 與 S100A4；這些資料來自同一患者的空間配對研究，目前仍未正式發表。

Sitagliptin 的細胞與大鼠資料：有訊號，但仍是 preclinical

在 GH3 mammosomatotroph cells 與 LβT2 gonadotroph cells 的 Transwell assays 中，無 Matrigel 評估 migration、有 Matrigel 評估 invasion。以 sitagliptin 500 µM 抑制 DPP4 後，兩個 cell lines 的 migration／invasion 下降；部分圖上比較接近顯著性邊界，因此不宜一概改寫成每一項 endpoint 都已高度顯著。相反方向的 lentiviral DPP4 overexpression 使 DPP4 activity 約增加 180%，migration 與 invasion 也隨之上升。

體內研究使用 8–13 週 female Wistar Furth rats，將 GC somatotroph cells stereotactically 注入 pituitary gland，建立 orthotopic sellar tumor。腫瘤具有 PIT1、GH、高 Ki-67、mitoses、macrophages、T lymphocytes、folliculostellate cells 與 neoangiogenesis 等特徵。大鼠接受 placebo 或 sitagliptin 20 mg/kg/day per os（經 drinking water），並在 day 14、28、49 以 7-Tesla MRI 追蹤。

因 control animals 很快出現 obstructive hydrocephalus，day 28 是兩組都還能比較 tumor volume 的主要時間點；投影片顯示 sitagliptin group 的 volume 較小，但未提供可安全轉錄的 effect size 或 day-28 p value。到 day 49，control 組只剩一隻未成功形成腫瘤的 implantation failure，sitagliptin 組仍有 4 隻存活；Kaplan–Meier 圖的 p=0.0389。這支持 sitagliptin 可能同時影響 invasion 與 proliferation，但樣本數、分組數與完整統計資訊未在演講中呈現，且研究仍在 under review。

這些資料不能直接轉譯成「糖尿病患者使用 sitagliptin 可預防或治療 PitNET」；目前只有 cell-line 與 aggressive rat-model evidence，尚無垂體腫瘤人體試驗。

臨床結論：解剖、手術與生物學要放在同一張圖上

海綿竇侵襲在 2026 年仍是 endocrinologists 與 neurosurgeons 的共同難題。MWCS resection 在 high-volume centers 可相對安全地執行，也可能改善部分功能性腫瘤的 remission，但無法治癒所有患者。另一方面，同一腫瘤 invasive front 的空間配對研究提供新的 molecular targets；DPP4 是其中具轉譯潛力的一個候選，而不是已完成臨床驗證的標準治療。

因此最重要的進展不是某一種手術或藥物單獨解決問題，而是把術前影像、術中 wall pattern、組織病理、paired spatial biology 與術後 biochemical outcome 連結起來。講者也以神經外科、內分泌實驗室與 Erlangen 團隊的合作作結：只有跨學科設計，才可能分辨 mechanical barrier、microscopic dura invasion 與 tumor-cell program 各自的貢獻。

現場問答

Collagen germline variants 是否決定 invasion？

聽眾詢問 invasive 與 non-invasive patients 是否存在不同的 germline collagen variants。Lefevre 回答，團隊的差異 genes 中確有 collagen-related signals，但他當場無法確認具體 genes；MWCS 解剖研究則只檢測若干 collagen subtypes。他提到西班牙團隊最近發表 pituitary tumor collagen paper，但尚未細讀。這是可行而值得做的分析，現場沒有提出已完成的 germline comparison 結果。

DPP4 inhibitors 已有人體 PitNET 試驗嗎？

講者表示，其他 systemic cancers 有研究觀察到 DPP4 inhibitors 與較慢 progression 的關聯；但對 pituitary tumors，目前沒有人體臨床試驗。他的「maybe next year」是帶有期待的回應，不是已登錄試驗或治療建議。

Tumor 起源、pituitary capsule 與 rat model 的外推

另一位聽眾一次提出 tumor 起源位置、pressed versus invaded 的術前區分，以及 GC-cell rat model 與 human transcriptome 可比性等問題。講者在錄音中直接回答的是 capsule：rat model 的 tumor 確實在 capsule 內生長；在人類 surgery，通常可辨認 pituitary capsule、避免違反正常 gland，以降低 postoperative hypopituitarism，但 tumor 起源位置是否決定 cavernous-sinus invasion 仍無確定答案。術前 7-Tesla MRI 與 rat-model characteristics 已在主講內容說明；錄音未保留講者對後兩個子問題的個別直接回答，因此不應代替他補答。

分類語言是否需要統一？

最後的評論指出 invasive、aggressive、functioning 與 nonfunctioning 等詞彙混用，影像與 pathology 也可能不一致。Lefevre 同意領域需要更客觀的共識描述，但要讓 surgeons 達成一致並不容易。他此次主要聚焦 hormone-producing adenomas，因其 biochemical benefit 才較可能值得承擔 MWCS resection 風險；部分引用研究也納入 nonfunctioning tumors，並在 dura 找到 tumor cells。他接受 encroachment 可能是值得考慮的描述詞，但沒有提出已定案的新分類。