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PR 定向影像與治療（PR Targeted Imaging and Therapy）

PR Targeted Imaging and Therapy

Speaker · Amy M. Fowler, MD, PhD整理日期 · 2026-08-19

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PR 定向影像與治療（PR Targeted Imaging and Therapy）

  • 會議／場次： ENDO 2026／SY04 — The PR Puzzle: Context-Dependent Actions Reveal Therapeutic Potential
  • 短講： SY04-01
  • 講者： Amy M. Fowler, MD, PhD

整理稿

演講開場與主持人致詞

主持人 Amy Dwyer 博士（澳洲阿德萊德大學）： 歡迎各位與會者。在正式開始前宣導幾點事項：請將隨身電子設備轉為靜音；由於今日議程包含部分未發表的數據，請勿針對演講者的投影片進行拍照或錄影。每一位演講者發表後均設有提問時間，歡迎至現場麥克風提問，或透過大會行動應用程式（mobile app）線上提問。

我是本次專題研討會的主席 Amy Dwyer 博士，任職於澳洲阿德萊德大學（Adelaide University）。非常榮幸能主持這場聚焦於黃體素受體（progesterone receptor, PR）的精彩座談。

首先介紹第一位演講者：來自美國威斯康辛大學（University of Wisconsin）「激素受體分子影像與生物學實驗室（Hormone Receptor Molecular Imaging and Biology Lab）」的 Amy M. Fowler 副教授，她將為我們帶來題為「PR 定向影像與治療（PR Targeted Imaging and Therapy）」的專題報告。

主講人 Amy M. Fowler 醫師/博士： 非常感謝主持人的介紹。歡迎各位蒞臨，這應該是內分泌學會（Endocrine Society）年會歷史上第一個專門針對 PR 設立的專題討論會。

利益衝突揭露（Disclosures）：講者聲明相關學術與研究揭露事項。

黃體素受體（PR）長期以來在臨床與基礎研究中被視為一個極具挑戰性的迷局（puzzle & enigma）。本場專題將深入探討雌激素受體（estrogen receptor, ER）與 PR 信號傳導途徑之間複雜的相互作用，以及黃體素（progesterone）與 PR 在不同微環境下展現出促進腫瘤（tumor-promoting）或抑制腫瘤（tumor-suppressive）雙重作用的矛盾現象。深入理解 PR 在乳癌中發揮作用的「上下文依賴性（context-dependent action）」，是推動新型乳癌標靶治療的關鍵基礎。

本次演講大綱分為三個核心部分：

  1. PR 的臨床背景及其在乳癌中的重要性。
  2. PR 定向治療策略的最新研究進展：包含 PR 促效劑（agonists）、PR 拮抗劑（antagonists），以及其與傳統 ER 定向療法的聯合應用。
  3. 利用氟-18（fluorine-18, 18F）正子斷層造影（positron emission tomography, PET）進行 PR 定向影像：評估其作為 ER 標靶內分泌治療反應的藥物動力學/藥效學標記（pharmacodynamic marker）之潛力，並探討其在決定新型 PR 標靶藥物最適劑量上的應用。

黃體素受體（PR）的生理機能與乳癌預後價值

黃體素及其受體 PR 在人體正常生理機能中扮演重要角色，包含乳腺的正常發育、生殖功能以及妊娠的維持。在病理學上，PR 不僅參與乳癌的發生與進展，亦與多種婦科惡性腫瘤及良性婦科腫瘤密切相關。

本次報告重點聚焦於傳遞黃體素生物學效應的經典核黃體素受體（nuclear progesterone receptor）。PR 屬於配體活化核受體（ligand-activated nuclear receptor），在結合黃體素後轉錄入核以調節標的基因表現。PR 本身亦是經典的雌激素調節目標基因（estrogen-regulated target gene），主要包含兩種同型體（isoforms）：PR-B 與 PR-A。這兩種同型體均由同一個 PGR 基因轉錄而成，但 PR-B 擁有較長的 N 端結構域（N-terminal domain），並具備額外的轉錄活化功能（transactivation function）。

在乳癌分型中，PR 與 ER 共同定義了激素受體陽性（hormone receptor positive, HR+）乳癌。HR+ 是最常見的乳癌亞型，占所有女性乳癌病例的 70% 以上；而在男性乳癌中，幾乎 100% 的病例均呈現 ER 陽性（ER+）與 PR 陽性（PR+）。儘管早期診斷與標靶藥物不斷進步，乳癌的發病率仍持續上升且死亡率依然顯著。由於有相當比例的患者長期處於轉移性乳癌的病程中，尋找新的治療標的與生物標記至關重要。

臨床上應在新診斷原發性乳癌與新發轉移病灶評估 ER 與 PR；講者說明，通常會以影像導引粗針穿刺切片（core needle biopsy）取得組織，再以免疫組織化學染色（immunohistochemistry, IHC）檢測。

  • PR 陽性標準：細胞核染色陽性比例達到 ≥1% 即定義為 PR 陽性。
  • 臨床 IHC 的局限性：傳統 IHC 無法區分 PR-A 與 PR-B 同型體，亦無法偵測可能影響 PR 功能的後轉譯修飾（post-translational modifications）或受體基因突變。

PR 檢測在臨床上具有兩項核心價值：判定預後分期（prognostic staging） 與 協助內分泌治療選擇。

PR 狀態對預後分期的直接影響

在美國癌症聯合委員會（AJCC）最新的第八版預後分期系統中，已將 ER、PR 及 HER2 等生物標記納入傳統解剖分期中，以構建更精準的預後分期：

  • 原發性乳癌範例：一名解剖分期為 T1, N2, M0（組織學分級 Grade 1、ER 陽性、HER2 陰性）的患者，若其 PR 呈現陽性（PR+），其預後分期被歸類為 1B 期，五年存活率極佳。然而，若僅將其 PR 狀態改為陰性（PR-），其預後分期將驟降至 3A 期，且乳癌特異性存活率（breast cancer-specific survival）顯著降低。
  • De Novo 轉移性乳癌範例：在新型轉移性乳癌分期草案中（將傳統第 4 期細分為 4A 至 4D 期），一名單一器官轉移、ER+、HER2- 的患者，若 PR+ 則歸為 4A 期；若 PR- 則降為 4B 期，中位整體存活期（median overall survival）顯著縮短。

多項大型後設分析（meta-analyses）一致證實了上述觀察：PR 陰性狀態與較差的預後高度相關。在 ER 陽性患者中，PR 的缺失（PR loss）顯著增加疾病復發風險，並縮短患者存活時間，此現象在接受輔助內分泌治療（adjuvant endocrine therapy）的亞組中同樣成立。PR 表現量越高，患者的無疾病存活期（disease-free survival, DFS）與整體存活期（overall survival, OS）越佳。此外，針對少數 ER 陰性但 PR 陽性的患者（儘管臨床存在爭議），PR 陽性亦提供了接受內分泌治療的潛在依據。

PR 定向治療策略：促效劑、拮抗劑與聯合治療

現行乳癌內分泌治療的策略高度集中於阻斷 ER alpha 的信號傳導途徑：

  1. 降低全身循環雌激素：透過芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors, AIs）或卵巢功能抑制（ovarian suppression）。
  2. 直接抑制 ER alpha 功能：使用 tamoxifen（選擇性雌激素受體調節劑, SERM）、fulvestrant（選擇性雌激素受體分解劑, SERD），以及新型口服 SERDs 和 PROTACs。
  3. 標靶聯合治療：結合 PI3K 抑制劑、mTOR 抑制劑或 CDK4/6 抑制劑，阻斷上游或平行傳導路徑。

然而，內分泌治療耐藥性（therapy resistance）仍是臨床面臨的巨大挑戰，這凸顯了將 PR 作為全新治療標的的重要性。

在 NCCN 轉移性乳癌臨床指引中，幾乎所有推薦方案均針對 ER；唯一提及 PR 的臨床情境，是在二線或後續治療中考慮使用 PR 促效劑 megestrol acetate。然而，megestrol acetate 在現行臨床實踐中的使用率極低。歷史上，隨著芳香化酶抑制劑的問世，臨床開發焦點轉移，導致 PR 標靶治療的發展相對緩慢。

近年來，學界對 PR 標靶治療重新產生濃厚興趣，臨床試驗設計面臨的核心決策包含：

  • 選擇 PR 促效劑（PR agonist）、PR 拮抗劑（PR antagonist） 還是 選擇性 PR 調節劑（SPRM）？
  • 採用 單藥療法（monotherapy） 還是 與 ER 標靶療法聯合使用？

因此，PR 研究的核心不是取代現有 ER 治療，而是釐清 megestrol acetate 等 PR agonist、onapristone／mifepristone 等 antagonist，以及與 ER 或其他標靶藥物聯合時，哪些疾病階段與生物標記最可能受益。

1. PR 促效劑臨床突破：PIONEER 試驗

2026 年 1 月發表的 PIONEER 試驗 評估了 PR 促效劑 megestrol acetate 聯合芳香化酶抑制劑 letrozole 在早期乳癌中的療效：

  • 研究設計：前瞻性、隨機、Phase 2b 視窗期試驗（window-of-opportunity trial）。主要分析納入 198 位可評估的停經後早期 ER 陽性乳癌女性，在確診切片後至預定手術前的約 兩週時間區間 內接受治療。
  • 試驗分組：
    1. Letrozole 單藥
    2. Letrozole + megestrol acetate 40 mg once daily
    3. Letrozole + megestrol acetate 160 mg once daily
  • 主要終點：比較治療前切片與治療兩週後手術標本中，以 Ki-67 染色評估的腫瘤細胞增殖率變化。
  • 研究結果：
    • 增殖抑制：與 letrozole 單藥相比，megestrol acetate 聯合 letrozole（無論低劑量或高劑量）均展現出顯著更強烈的 Ki-67 增殖抑制效果。
    • 安全性：聯合治療組的安全性特徵與 letrozole 單藥組相當。
    • 作用機制：分子分型顯示，聯合治療顯著減少了 ER 在基因組上的結合。
  • 臨床意義：PIONEER 證明的是兩週視窗期內的 Ki-67 抑制，而不是 DFS 或 OS 改善。既有資料顯示低劑量 megestrol acetate 可減輕潮紅（hot flashes），因此可能改善抗雌激素治療依從性；PIONEER 本身仍只支持進一步進行以臨床結局為終點的長期試驗。

2. PR 拮抗劑（Antiprogestins）研究進展

在晚期及轉移性乳癌中，單藥 PR 拮抗劑（主要為 onapristone 與 mifepristone）的早期臨床試驗顯示，部分患者獲得臨床效益（clinical benefit rate 最高可達 67%），但個體間療效差異較大。

  • Onapristone ER＋fulvestrant Phase 2 試驗（SMILE）：
    • 背景：講者參與的這項多中心單臂 Phase 2 試驗，將新配方 onapristone ER 與標準劑量 fulvestrant 聯用；新配方的開發目標之一，是降低早期 onapristone 劑型的肝毒性疑慮。
    • 對象：納入對內分泌治療及 CDK4/6 抑制劑疾病進展後的 ER+/HER2- 轉移性乳癌患者，試驗同時包含可選的分子影像檢查。
    • 結果：試驗因贊助商財務因素提前終止，僅納入 11 位；無人達 RECIST 客觀反應，最佳反應為 4／11 病情穩定，其中兩人治療 5.5 與 7.7 個月，中位疾病進展時間為 63 天。除 grade 1 事件外整體耐受尚可，但小樣本與提前終止使療效判讀非常受限。
  • 早期乳癌視窗期試驗：telapristone acetate、mifepristone 與 onapristone 的早期乳癌視窗期研究對 Ki-67 的影響不一；這些結果只能說明在未治療早期腫瘤中可觀察到生物學效應，尚未建立臨床獲益。

PR 定向正子斷層造影（PET）分子影像與藥效學應用

標靶 PET 影像的理路與現行瓶頸

2020 年，美國 FDA 核准了針對 ER 的 PET 追蹤劑 18F-fluoroestradiol（FES, 品牌名 Cerianna），用於評估全身體內 ER 的表現強度並輔助篩選治療對象。在新型口服 SERDs 的劑量遞增試驗中，FES PET 被廣泛用於評估受體占有率（receptor occupancy），確保藥物達到足夠阻斷受體的血中濃度。

然而，FES 影像存在顯著的機制性局限：

  1. 無法反映下游活性：FES 僅能呈現 ER 的配體結合能力，無法揭示 ER 結合後的下游基因轉錄活性。
  2. 阻斷效應干擾：若患者已開始接受 tamoxifen、fulvestrant 或口服 SERDs 等直接結合 ER 的藥物，成像追蹤劑的結合位點將被競爭性阻斷，導致影像無法評估藥物是否產生實質的生物學抑制作用。

早在 1975 年，Kathryn B. Horwitz 等人於 Science 期刊提出的前瞻性觀點指出：「評估腫瘤對內分泌治療反應的最佳指標，應該是激素作用後的產物（measurable product of hormone action），而非初始的受體結合步驟。」

由於 PR 是 ER 活化後最直接的下游目標基因，透過 PET 影像量化 PR 表現強度，可作為評估 功能性 ER 活性 的動態生物標記（biomarker）。

18F-FFNP 的前臨床驗證

目前研究最深入的 PR PET 追蹤劑為 18F-labeled fluorofuranylnorprogesterone（18F-FFNP），由伊利諾大學 John A. Katzenellenbogen 與華盛頓大學（WashU）Michael J. Welch 共同開發。

講者於 WashU 期間的前臨床研究成果如下：

  • 特異性驗證：在自發產生 ER+/PR+ 乳腺腫瘤的 STAT1 基因剔除（STAT1-knockout）小鼠模型中，18F-FFNP 在胸部乳腺腫瘤的攝取程度與 PR 免疫組織化學染色（IHC）強度高度相關。18F-FFNP 對 PR 具有極高親和力與選擇性。
  • 藥效學監測功能：
    • 在內分泌敏感的腫瘤模型中，以雌激素活化 ER 會誘導 PR 表現，導致 18F-FFNP 攝取增加；反之，使用 SERD 抑制 ER 功能或進行卵巢切除術（oophorectomy）切斷雌激素來源，則會導致 18F-FFNP 攝取顯著下降。
    • 細胞株對比：在野生型 ESR1 的 T47D 異種移植模型（內分泌敏感）中，給予 fulvestrant 治療早期即可觀察到 18F-FFNP 攝取劇烈下降；但在攜帶 ESR1 Y537S 突變的異種移植模型（內分泌抗藥）中，基線 18F-FFNP 攝取雖高，但在 fulvestrant 治療後 18F-FFNP 攝取完全無顯著變化。

同一套比較可用一句話概括：兩種模型基線都可有高 18F-FFNP 攝取，但 fulvestrant 後只有 wild-type ESR1 模型明顯下降，Y537S 模型則未出現顯著變化。這是前臨床藥效學差異，不能直接等同個別病人的抗藥診斷。

18F-FFNP 的臨床轉譯與試驗成果

華盛頓大學團隊完成的 Phase 1 及 Phase 2 臨床試驗納入了 43 位 停經後 ER 陽性轉移性及局部晚期乳癌女性：

  • 試驗設計（雌激素挑戰試驗, Estradiol Challenge Test）：
    1. 患者接受基線 18F-FFNP PET/CT 掃描。
    2. 單次口服 6 mg estradiol 進行 1 天的雌激素挑戰，旨在功能性活化內分泌敏感腫瘤中的 ER 轉錄活性並誘導 PR 表現。
    3. 於次日進行第二次 18F-FFNP PET/CT 掃描。
  • 臨床發現：
    • 治療反應預測：這項單中心、單臂 Phase 2 研究的 43 位可評估患者中，28 位在內分泌治療 6 個月內沒有疾病進展，15 位於 6 個月內進展；研究內以 estradiol challenge 前後 FFNP 變化建立的判別表現非常高。但這仍需要外部、前瞻性驗證，不能把單一小型研究的 100% sensitivity／specificity 視為已普遍成立的臨床效能。
    • 整體存活期（OS）相關性：以 SUV 衡量，雌激素挑戰後 18F-FFNP 攝取增加 ≥7% 的切點（cut-off point），與患者整體存活期（OS）呈顯著正相關。
    • 重要局限：僅靠單次「基線」18F-FFNP 攝取絕對值無法有效預測存活率，必須觀察雌激素挑戰後的動態藥效學變化（pharmacodynamic response）。

18F-FFNP 的臨床應用拓展

目前講者實驗室正推動 18F-FFNP PET 於兩大臨床領域的應用：

  1. 早期乳癌新輔助內分泌治療（Neoadjuvant Endocrine Therapy）的篩選工具：

    • 原發性乳癌極少採用新輔助內分泌治療，主因是觀察到臨床腫瘤縮小需要數月時間。若能利用 18F-FFNP PET 在 1 天至 2 週內 判定腫瘤對激素治療的敏感性，將有助於篩選適合內分泌治療的患者，避免不必要的化學治療毒性與醫療開支（目前 ClinicalTrials.gov NCT06086704 正在進行中）。
    • 講者展示的初步資料顯示，基線 18F-FFNP PET SUV 隨 IHC 的 PR 表現層級（陰性、弱、中度、強）上升；在完整試驗完成前，這仍是初步相關性訊號。

  2. 評估新型 PR 標靶藥物的最適劑量與受體占有率：

    • 在前述 onapristone ER＋fulvestrant 試驗中，研究團隊把 18F-FFNP PET 設為選擇性檢查；假說是足量 onapristone 應競爭 PR 結合並降低 tracer uptake，若腫瘤仍攝取追蹤劑，可能表示受體未充分占有。
    • 極小型影像觀察：11 位中只有 2 位完成治療前後配對 FFNP PET/CT。兩人的子宮 uptake 下降，但所有 target lesions 皆持平或上升。這是可產生假說的內部對照觀察，樣本不足以證實 FFNP 可決定劑量、預測進展或取代正式的 dose-finding 與 efficacy endpoint。

總結（Take-home Points）

  1. 預後與分期價值：ER／PR 檢測是新診斷原發性與轉移性乳癌的重要標準評估，可影響預後分期與治療討論；IHC 仍無法呈現 isoform、修飾與受體功能的全部資訊。
  2. 治療潛力：PR 定向治療尚未形成常規策略；PIONEER 顯示短期增殖生物標記效應，antiprogestin 研究則結果不一且常受小樣本限制。
  3. 分子影像轉譯：18F-FFNP PET 是具潛力的功能性 ER／PR 藥效學工具，但目前的 43 人挑戰試驗與 2 人 onapristone 配對影像，分別需要外部驗證與更完整 dose-finding 研究。

臨床上不能把 PR positivity、單次基線 SUV 或早期小型試驗的影像變化，直接轉換成已驗證的 PR 標靶治療選擇；目前最重要的是前瞻性驗證、明確的疾病時機與合理的聯合治療設計。

現場問答

Q1：在現行轉移性乳癌二線治療指引下，PR 標靶治療的臨床試驗應如何設計？時間窗口是否已經錯過？

杜克大學（Duke University）提問者： 針對 PR 進行標靶治療的概念已探索多年，雖然有一些極具價值的試驗，但至今尚無方案進入標準臨床指南。我的問題是，考量到現行轉移性乳癌二線治療指引，您認為 PR 促效劑或拮抗劑的臨床試驗應該在何種臨床情境下進行？

提問的理由是，先前的臨床試驗給了我們一些意外的結果：在野生型 ESR1 的晚期腫瘤中，對治療的反應率非常低。後續研究顯示，該階段的許多腫瘤已經不再依賴雌激素傳導（呈現 estrogen receptor agnostic）。這似乎意味著，除非有其他途徑參與，否則進入晚期後，針對 PR 進行介入的臨床時間窗口是否已經錯過？

Amy M. Fowler 醫師/博士： 這是一個非常關鍵且深刻的問題，再次凸顯了 PR 作為治療標的所面臨的複雜迷局。

我本身不是腫瘤內科醫師（medical oncologist），無法替臨床決策給出絕對定義。但從現有數據與臨床現實來看，我認為將 PR 標靶治療作為單藥療法（monotherapy） 在晚期階段很難取得巨大的臨床成功。

未來的突破點更可能落在 聯合治療（combination therapy） 的架構下，例如將 PR 標靶藥物與 CDK4/6 抑制劑或其他新穎生物標靶藥物結合。

目前領域內的專家確實都在思考如何設計下一階段的臨床試驗。大家都對 PR 的治療潛力感到興奮，但也都在尋找答案：究竟在何種特定的疾病階段或臨床情境下（甚至是轉向其他 PR 相關的疾病領域），PR 定向治療才能發揮最大的臨床效益。這需要我們透過後續的基礎與臨床研究共同解答。非常感謝您的提問。