分化型甲狀腺癌中的 RET 融合（RET-Fusions in Differentiated Thyroid Cancer）

會議／場次： ENDO 2026／SY06
短講： SY06-02
講者： Christine Spitzweg, MD

整理稿

從 RET 突變轉向 RET 融合

主持人先說明，本場問題將統一留到 symposium 結束後，接著介紹來自德國 LMU University Hospital of Munich 的 Christine Spitzweg 醫師。她主持跨領域甲狀腺癌中心，也在 Mayo Clinic 擔任研究合作的兼任學術職務。本講聚焦於分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer, DTC）中的 RET 融合（RET fusion）。

Slides 延伸補充：保留下來的 disclosure slide 顯示 Christine Spitzweg 醫師無相關財務關係需揭露；title slide 確認講題、講者與 LMU／Mayo Clinic 學術職銜。此 presentation 的 pipeline-v2 handoff 除上述 disclosure/title frames 外未保留可用的內容投影片，因此後文不把逐字稿內容誤標為 slide-derived evidence。

講者先區分兩種 RET 活化方式：甲狀腺髓質癌（medullary thyroid cancer, MTC）主要是 RET 基因突變；乳頭狀甲狀腺癌（papillary thyroid cancer, PTC）則可由染色體重排形成 RET 融合基因。精準腫瘤學在 DTC 的歷史其實很長，因為鈉碘共同運輸蛋白（sodium-iodide symporter, NIS）正是放射性碘診斷與治療的分子基礎，也是最早的分子標靶之一。

DTC 的重要致癌驅動變異包括 BRAF V600E、RAS mutations 與 RET fusions；RET 融合也可見於低分化甲狀腺癌，少數見於未分化甲狀腺癌。這些驅動變異都可能下調 NIS，因而參與放射碘難治型 DTC（radioiodine-refractory DTC, RAI-refractory DTC）的形成。RET/PTC 是 RET 被辨識為 oncogene 後不久，最早在 PTC 中描述的 RET alteration。

RET 融合通常把 RET 的 tyrosine kinase domain 接到非同源基因的 5′ 端，常見夥伴為 CCDC6 或 NCOA4。融合蛋白在細胞質形成二聚體，造成 RET tyrosine kinase 持續活化，進一步啟動 MAPK 與 PI3K–AKT 等訊號。RET fusion 並非 PTC 專屬，也可見於帶有 KIF5B::RET 的肺腺癌、慢性骨髓單核球性白血病（chronic myelomonocytic leukemia）及其他腫瘤。早期甲狀腺特異性 RET/PTC1 transgenic mouse models 已證明其足以形成類似人類 PTC 的腫瘤。

輻射相關與兒童 PTC 的分子特徵

車諾比核事故後的兒童 PTC 研究使 RET fusion 與輻射相關腫瘤的關係受到重視。Jim Fagin 團隊分析 26 個烏克蘭兒童 PTC 樣本，22/26 帶有 fusion，主要為 RET fusion；相較之下，sporadic PTC 對照組的 RET fusion 較少、BRAF V600E 較多。講者提出的機制是：游離輻射造成 DNA double-strand breaks，修復時發生 non-homologous misjoining，因而產生重排。

RET fusion 在非輻射相關的兒童 PTC 也比成人常見。一項 348 例兒童 PTC genomic analysis 中，83% 有可辨識的 genetic alteration，58% 有 fusion，且以 RET fusion 為主。兒童 PTC 中的 RET fusion 與較高侵襲性、區域與遠端轉移風險相關。

Child and Adolescent Thyroid Consortium 回顧 715 名兒童 DTC（其中 94% 為 PTC）：整體 cohort 有 306 個腫瘤辨識出 oncogenic driver，整體 23% 有 oncogenic fusion；在完成分子特徵分析的 PTC subgroup，超過一半有 oncogenic fusion，多數為 RET fusion。年齡越小盛行率越高，在未滿 9 歲的 subgroup 中達 100%。RET fusion 也與 TNM stage、extrathyroidal extension 及 post-radiation PTC 相關。

成人資料較不一致。TCGA 對 402 例 PTC 的分析以 BRAF V600E 最常見，其次為 RAS；RET fusion 約占 15%，另有 TRK 與 ALK fusions。成人 RET fusion-positive DTC 是否一定具有更侵襲的病程，現有證據並不清楚。RET fusion 通常與 BRAF、RAS 等其他主要 drivers 互斥，並可透過較高 MAPK output 與甲狀腺分化基因下調，參與 RAI-refractory phenotype。

多標靶與選擇性 RET inhibitors

早期 MTC 與 RAI-refractory DTC 試驗評估了具有 anti-RET activity 的 multikinase inhibitors，包括 sorafenib、lenvatinib、vandetanib（phase II）與 cabozantinib。Sorafenib、lenvatinib 獲准用於 RAI-refractory DTC，cabozantinib 則用於 second-line setting，但這類藥物有 dose-limiting toxicities；原始 trials 沒有單獨分析 RET fusion-positive DTC，因此不能由整體 cohort 推斷此分子 subgroup 的專一療效。

選擇性 RET inhibitors selpercatinib 與 pralsetinib 改變了 advanced RET-altered thyroid cancer 的治療：

LIBRETTO-001 初期分析： 19 名 RET fusion-positive thyroid cancer 患者的 objective response rate（ORR）為 79%，反應涵蓋 PTC、poorly differentiated、1 例 anaplastic 與 oncocytic thyroid cancer，且不受 fusion partner 限制。
LIBRETTO-001 後續分析： treatment-naive 組 ORR 95.8%，previously treated 組 85.4%，並觀察到 durable responses 與可管理的 safety profile。這些資料支持 selpercatinib 用於 RET-altered thyroid cancers 的監管授權。
ARROW 初期分析： 9 名曾接受 systemic therapy 的 RET fusion-positive thyroid cancer 患者使用 pralsetinib，ORR 89%；後續 subgroup analysis 為 90.9%。
ARROW 最終報告： 24 名 previously treated 患者 ORR 91.7%。
TAPISTRY phase II basket trial： RET fusion-positive thyroid cancer subgroup 使用 pralsetinib 的 ORR 81%，並有持續反應。

Pralsetinib 曾獲美國 FDA authorization，但講者僅說它未在歐洲獲准，未在本講完整說明監管原因，因此不額外推論。

續發性抗藥機制與 guideline 定位

部分 MTC 與 RET fusion-positive DTC 會在選擇性 RET inhibition 後產生 secondary resistance。近期 RET registry 納入 RET fusion-positive lung cancers、少數 RET fusion-positive DTC 與 MTC；所見抗藥機制主要是 off-target genetic alterations，on-target RET mutations 較少。Off-target alterations 涉及 tumor suppressors 與 MAPK／PI3K 上游調節因子，包括 MET amplification／mutation，以及 TP53、KRAS、APC、KEAP1 alterations。

Roderick Clifton-Bligh、Matti Gild 與 International Thyroid Oncology Group（ITOG）另建立 secondary kinase-inhibitor resistance registry，持續研究這些機制。講者指出 ATA DTC guideline 與 NCCN guidelines 均建議在 RET fusion-positive、RAI-refractory DTC 考慮選擇性 RET inhibitors。

重新分化與放射碘攝取恢復

重新分化治療（redifferentiation therapy）的目標，是讓失去 NIS 與放射碘攝取能力的腫瘤重新表達 NIS。RET fusion 等 oncogenic drivers 會活化 BRAF–MEK–ERK（MAPK） pathway，降低 NIS 與放射碘反應。放射性碘在 1941 年由 Saul Hertz 於 Massachusetts General Hospital 首次臨床使用，是早期 theranostic therapy 的代表。

在 RET/PTC1 transgenic mouse tumors 中可見 NIS expression 消失；Jim Fagin 團隊也在導入 RET/PTC3 的 thyroid cells 中觀察到 NIS、thyroglobulin 與 PAX8 下調。不同 drivers 的 MAPK output 並不相同：BRAF V600E 最高，RET fusion 次之，通常高於 RAS mutation。因此，以對應標靶降低 MAPK output、重新誘導 NIS expression，是有生物學基礎但仍需臨床驗證的策略。

Memorial Sloan Kettering Cancer Center 的首個 selumetinib redifferentiation trial 納入 3 名 RET/PTC fusion 患者，其中 2 名恢復 radioiodine uptake，1 名達 dosimetric threshold、接受 therapeutic radioiodine 後有顯著反應。

首篇 NCOA4::RET fusion-positive metastatic PTC 個案報告顯示，使用 selpercatinib 5 週後 radioiodine uptake 明顯恢復，隨後放射碘治療有良好反應。其他個案也觀察到 flip-flop phenomenon 的逆轉：FDG uptake 降低而 radioiodine uptake 上升。

LMU 個案揭示的評估困境

講者分享一名 NCOA4::RET fusion-positive poorly differentiated thyroid cancer 患者。治療前未見 radioiodine uptake，FDG PET 顯示 lymph-node metastases 在 3 個月內快速進展。短期 selpercatinib 後，radioiodine scan 只見微弱 uptake，團隊一開始相當失望；然而隨後 FDG PET 已找不到可攝取 radioiodine 的腫瘤。

這個案例顯示，強效標靶在短暫 redifferentiation induction period 內即可造成很大的 antitumor response，可能是 partial、甚至 complete remission；因此，個案中的「沒有足夠腫瘤可攝碘」不能直接量化 redifferentiation 的成功率，也不能只憑這一例斷言所有病灶皆達 complete remission。臨床上必須把直接縮小腫瘤的效果與恢復 radioiodine avidity 的效果分開評估，最好在前瞻性試驗中以預先規劃的影像與 dosimetry 釐清。

目前有一項兒童與青少年 oncogene-driven DTC trial，評估 selpercatinib 或 pralsetinib 在 RAI-naive 與 RAI-refractory 患者中刺激 radioiodine uptake 的能力。ITOG 也成立 Redifferentiation Task Force，由 Laura Boucai 領導 REDIF registry，收集包括 RET fusion-positive patients 在內的 redifferentiation cohort。

結論

RET fusion 是 RAI-refractory DTC 中可作用的重要 oncogenic driver。 早期而廣泛的 molecular screening，有助於辨識適合使用 first-line selective RET inhibitor 的患者；依講者整理，這類藥物相較已核准的 MKIs 有較高療效與較可管理的 safety profile。

Selective RET inhibitors 也可能用於 redifferentiation，但目前最好置於 clinical trial 架構。把治療提前到 RAI-naive 的 adjuvant radioiodine setting，或應用於 neoadjuvant approaches，都必須由 expert multidisciplinary team 個別討論，並以 prospective trials 定義。RET fusion-positive thyroid cancer 相對少見，後續研究需要 ITOG 類型的國際、多中心合作。