內皮細胞鹽皮質激素受體在腦血管疾病與失智症發展中的角色

會議／場次： ENDO 2026；SY24 — Beyond Blood Pressure: Diverse Roles of the Mineralocorticoid Receptor
短講： SY24-01 — The Role of Endothelial Mineralocorticoid Receptors in Cerebrovascular Disease and Dementia Development
講者： Anne M. Dorrance, PhD

整理稿

核心命題：高血壓之外的腦血管 MR 效應

主持人以鹽皮質激素受體（mineralocorticoid receptor, MR）研究史開場：MR 過去常被視為腎臟受體，另一方面也曾被稱為腦與其他組織中的高親和力 corticosteroid receptor。Anne M. Dorrance 博士長期研究血管 MR，這場演講的核心命題是：在高血壓動物模型中，MR 活化會促進腦血管功能不全與認知障礙，而血管內皮細胞可能是重要的作用位置。

本段完整影像掃描所保留的畫面是議程、揭露、空白轉場、正式題名與場次轉場，沒有可供獨立核對的科學內容投影片；因此以下實驗結果與數字以校訂後逐字稿為依據，不額外推衍圖表內容。

VCID、腦小血管病與高血壓

失智症是涵蓋多種認知功能障礙的總稱；當記憶與其他能力下降到影響日常生活時，便進入臨床失智範疇。講者聚焦於血管因素導致的認知障礙與失智症（vascular contributions to cognitive impairment and dementia, VCID）。VCID 可獨立約占失智症病例的 20%–30%，也會加重其他失智症；講者指出，阿茲海默症患者的死後腦部檢查約有 50% 同時存在腦血管病變。

慢性血管性認知障礙常以腦小血管病（cerebral small vessel disease）呈現。重要變化包括血腦障壁功能受損、腦血管肌原性張力增加，以及內皮依賴性舒張下降。這些變化共同限制腦血流調節，尤其會破壞神經血管偶聯（neurovascular coupling, NVC），也就是神經元活動增加時，局部血流能否即時配合上升。

高血壓不只是單一時間點的血壓值；暴露時間越長，失智風險也越高。講者以 SPRINT MIND 說明單純降壓仍有侷限。原始試驗中，密集降壓未顯著降低 probable dementia，但對 MCI 及 MCI／probable dementia 複合結果有統計顯著、幅度有限的下降。因此，結果不能解讀成降壓對腦健康沒有價值，也不能視為已證明可預防失智；它支持持續尋找血壓數值之外的血管保護機制。

人類觀察：醛固酮、MR blockade 與認知

講者先回顧 2011 年研究：血漿 aldosterone 濃度與認知測驗分數呈反向關聯；在該研究中，接受 Spironolactone 或 Eplerenone 的 7 名高血壓患者於追蹤時 MMSE 上升。這是很小的樣本，只能支持 MR blockade 可能有認知效益的假說，不能當成治療失智症的確立證據。

另一項病例對照研究比較原發性醛固酮過多症（primary aldosteronism, PA）與本態性高血壓（essential hypertension, EH）。PA 組平均 Montreal Cognitive Assessment（MoCA）分數較低；以 MoCA <26 定義病理分數時，PA 組為 7 人、EH 組為 3 人。平均分數差異有統計顯著，但 7 對 3 的比例差異本身未達顯著。這些人類資料支持 aldosterone／MR 與認知功能之間的關聯，不能單獨證明 MR 活化就是認知障礙的因果來源。

神經血管單元與內皮細胞 MR

腦血流由神經血管單元（neurovascular unit）共同調節，成員包括內皮細胞、平滑肌細胞、astrocytes、neurons、pericytes 與 macrophages；這些細胞都可表達 MR。講者特別指出，血管平滑肌與內皮細胞存在 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2（11β-HSD2），因此她在主講中以 aldosterone 而非 cortisol 作為這些血管細胞 MR 的主要 ligand 解釋。她在問答中也保留不確定性：SHRSP 的 corticosterone 同樣升高，不能完全排除內皮以外或其他 steroid 的影響。

周邊血管研究顯示 MR 活化可伴隨肌原性張力增加、平滑肌重塑與血管僵硬。講者實驗室較早的工作發現，在高血壓大鼠血壓逐漸上升期間給予 Spironolactone 6 週，可降低腦動脈的 wall-to-lumen ratio，改善血管重塑。

SHRSP：Eplerenone 改善舒張與認知，但不靠降壓

研究團隊使用雄性易中風型自發性高血壓大鼠（stroke-prone spontaneously hypertensive rat, SHRSP），並以雄性 Sprague–Dawley（SD）大鼠作為對照。SHRSP 可模擬本態性高血壓、腦小血管病與認知障礙，而且其 aldosterone 高於 SD 大鼠。研究在大鼠 20–22 週齡、已存在高血壓與認知障礙後開始給予 Eplerenone 1 個月。

結果顯示，Eplerenone 沒有降低血壓，也沒有改善腦表面 pial arteries 的血流。腦實質微動脈（parenchymal arterioles）分支少、側支循環有限且肌原性張力高，是微循環灌流的瓶頸；Eplerenone 同樣沒有校正其升高的肌原性張力。真正明顯改變的是內皮依賴性舒張：未治療 SHRSP 對 Carbachol 的舒張反應很差，Eplerenone 治療後則明顯接近正常血壓大鼠。

在腦實質微動脈中，講者團隊以 L-NAME 與 Indomethacin 阻斷 nitric oxide synthase 與 cyclooxygenase 後，舒張反應並未明顯受影響；較關鍵的是內皮依賴性超極化（endothelium-dependent hyperpolarization, EDH）路徑。其工作模型為：TRPV4 活化後使 Ca²⁺ 進入內皮細胞，啟動小與中電導 Ca²⁺-activated K⁺ channels，接著使內皮與平滑肌細胞超極化並產生舒張。以 GSK101 活化 TRPV4 時，高血壓大鼠的舒張反應幾乎消失；Eplerenone 可將此反應明顯恢復至接近正常大鼠。

為連結 TRPV4 與行為，團隊使用內皮細胞特異性 TRPV4 knockout 小鼠。正常小鼠在 Y-maze 經過 A、B 臂熟悉與記憶鞏固後，會偏好新開放的 C 臂；knockout 小鼠則平均探索三臂，顯示空間記憶受損。牠們的築巢表現也較差，支持內皮 TRPV4 與認知及日常行為有關，但這仍是基因改造動物模型的證據。

回到 SHRSP，Eplerenone 使已經受損的 novel-arm 探索表現改善，但沒有完全回到正常大鼠；因此講者強調這是部分逆轉既有認知障礙，不是只做預防。Iba1 染色顯示，小膠質細胞數目仍增加，Eplerenone 未顯著降低細胞數；它降低的是 soma size 所反映的活化程度。Astrocytes 的數目與體積則均向正常方向改善。這些結果支持 neuroinflammation 與 astrogliosis 減輕，但不能直接等同於人類失智症治療效果。

內皮細胞特異性 MR knockout 與神經血管偶聯

為區分不同細胞的 MR，研究團隊使用 Iris Jaffe 提供的內皮細胞特異性 MR knockout（ecMR KO）小鼠，並以 Angiotensin II 誘發高血壓與小血管病。Angiotensin II 在 MR-intact 與 ecMR KO 小鼠都能升高血壓，表示移除內皮 MR 並未阻止高血壓形成。

在 pial arteries，Angiotensin II 使灌流下降；ecMR KO 可部分、但非完全改善灌流。腦實質微動脈的肌原性張力在兩組高血壓小鼠都升高，因此 knockout 沒有校正此項變化。相對地，MR-intact 高血壓小鼠對 Carbachol 的內皮依賴性舒張幾乎消失，ecMR KO 則可明顯恢復；GSK101／TRPV4-mediated dilation 也接近正常，但仍有小幅 sensitivity shift。

團隊以雷射散斑對比影像（laser speckle contrast imaging）測量 whisker-barrel cortex：刺激鬍鬚會活化相應神經元，正常情況下局部腦血流迅速增加，刺激停止後再下降。Angiotensin II 高血壓的 MR-intact 小鼠幾乎沒有這種血流上升；ecMR KO 則把 NVC 反應完整校正。這組實驗支持內皮 MR 是高血壓小鼠腦血管舒張與 NVC 障礙的重要機制節點，但尚不能直接轉譯成「所有高血壓患者應使用 MR antagonist」的臨床建議。

演講結論

在 SHRSP 中，MR antagonism 改善血管舒張、空間辨識記憶、小膠質細胞活化與 astrogliosis，而未改善血壓、pial blood flow 或升高的肌原性張力。小鼠 ecMR KO 實驗則把內皮 MR 與舒張功能、TRPV4 反應及 NVC 更直接地連結起來。講者因此提出：高血壓模型中的 MR 活化會促進腦血管功能不全與認知障礙，這很可能包含重要的內皮依賴性成分。

現場問答

Finerenone 是否已在這些模型中測試？

一位來自 Emory、未具名的聽眾詢問不同 MR antagonist 是否可能有不同作用，以及是否測試過 Finerenone。Dorrance 博士回答尚未測試；這項實驗長期列在計畫中，她的直覺是可能有效，但沒有提出實驗證據。未具名 panelist 補充，Finerenone 分子較大、較不易通過 blood–brain barrier，臨床安全劑量通常不被視為具有明顯降壓效果。Dorrance 博士認為，若關鍵效應位於內皮，藥物不進入腦實質未必是缺點，反而可用來區分 neuronal 與 endothelial MR effect。這是研究設計構想，不是療效結論。

SHRSP 的 ligand 與 genomic／nongenomic effect

Onno Meijer 博士詢問 SHRSP 的 aldosterone、corticosterone 是否升高，以及 MR 作用屬 genomic 或 nongenomic。Dorrance 博士回答，SHRSP 的 aldosterone 高於 SD 大鼠，cortisol／corticosterone 也升高；內皮存在 11β-HSD2，但其他 steroid 或內皮以外的作用仍不能排除。她的實驗室過去嘗試把 nongenomic MR effect、EGF receptor activation 與腦血管重塑連結起來，未能得到清楚結果；Swapnil 團隊在肺部小血管的初步觀察也不是她可以代為下結論的資料。

Aldosterone 是否直接調控 TRPV4？

Gail Adler 博士詢問 aldosterone 是否直接調控 TRPV4 gene。Dorrance 博士回答團隊正在進行相關研究，目前尚無完成結果。

是否應把 MR antagonist 提前到高血壓治療前線？

一位未具名腎臟科醫師指出 MR antagonism 在高血壓治療中通常順位較後，詢問是否應因失智與器官保護考量而提前使用。Dorrance 博士沒有提出普遍用藥建議；她只表示，自己與現場部分學者在高 cortisol、mild hypercortisolism 與 aldosterone 對心腦血管影響的資料累積下，確實開始朝這個方向思考。這段回答應視為研究者觀點，不能取代高血壓治療指引或個別病人的風險評估。