大腦中的皮質類固醇（Corticosteroids in the Brain）

會議／場次： ENDO 2026；SY24 — Beyond Blood Pressure: Diverse Roles of the Mineralocorticoid Receptor
短講： SY24-03 — Corticosteroids in the Brain
講者： Onno Meijer, PhD

整理稿

從配體選擇性重新理解大腦中的 MR

Onno Meijer 博士先把鹽皮質素受體（mineralocorticoid receptor, MR）放回皮質類固醇受體的基本架構中。MR 對 aldosterone 與人類的 cortisol／齧齒類的 corticosterone 都有高親和力；糖皮質素受體（glucocorticoid receptor, GR）對 cortisol 的親和力較低。投影片列出的參數為 MR 0.5 nM、GR 5 nM。相較之下，prednisolone，尤其 dexamethasone，對 MR 的作用很弱，在體內主要是 GR 配體。

腎臟等組織可藉 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2（11β-HSD2）把 cortisol 轉成 cortisone，使 MR 偏向回應 aldosterone；大多數腦神經元缺少這道保護，因此 MR 在腦內多半是高親和力的 cortisol／corticosterone 受體。Meijer 特別限定，他今天談的是血管以外的腦組織，不能把此結論無條件外推至所有腦細胞。

孤束核是神經元中的重要例外

Geerling 團隊的研究以及 Allen Brain Atlas 單細胞資料顯示，在神經元中，11β-HSD2 集中於孤束核（nucleus of the solitary tract, NTS）一小群細胞。這些細胞同時高度表現 MR（Nr3c2）、Hsd2、dopamine β-hydroxylase（Dbh）與 angiotensin II receptor type 1（Agtr1），呈現 aldosterone-selective、noradrenergic、angiotensin-responsive 的特徵。雖然僅數百個神經元，卻可參與交感神經輸出、鹽分渴求，以及向前腦投射所涉及的情緒與賞賜調節。

Slides 延伸補充：四百萬個小鼠腦細胞的單細胞圖譜也顯示部分免疫、星狀膠細胞與血管細胞可見 Hsd2 訊號；講者所說的「唯一」是指其他神經元類型未見相同的 NTS 共表現型，不代表整個腦內所有非神經細胞都完全沒有 11β-HSD2。

Meijer 也提醒，Nr3c2 mRNA 並不等於足量 MR 蛋白；部分細胞可能只是啟動子漏出性表現。因此，單細胞轉錄體適合定位候選細胞，仍不能單獨證明功能性受體量。

海馬迴的 MR–GR 共存與訊號層次

MR 在海馬迴的 glutamatergic principal cells 表現很高，GR 在 CA1 較占優勢；GABAergic cells 也可見相當的 MR，而非神經細胞整體較偏 GR。這種細胞型別差異決定 MR 與 GR 是各自形成 homodimer，還是在共表現的細胞中形成 heterodimer／更高階 multimer。

MR 與 GR 都可產生 non-genomic 與 genomic 作用；前者所需濃度通常約為典型基因調控作用的十倍。進入細胞核後，受體可 tether 其他轉錄因子、形成同型或異型複合體、結合 glucocorticoid response element（GRE），再經 AF1／AF2 coregulators 與 lineage-determining factors 形成細胞型別特異的轉錄反應。條件式移除 glutamatergic neurons 的 MR 後，可見數十至數百個基因表現改變；這是前臨床轉錄體結果，並非直接的臨床效應。

Paul 等人的 N2A 細胞 proximity ligation assay（PLA）顯示，未加激素時細胞質已可偵測 MR–GR 分子近接；加入 10⁻⁷ M corticosterone 後，複合體分布轉向細胞核。PLA 證明的是約 40 nm 內的分子近接與定位變化，不能僅憑這張圖斷言特定基因必然被啟動。

染色質結合與 CA2 神經元身分

大鼠接受 3 mg/kg corticosterone 後的海馬迴 ChIP-seq 顯示，MR 與 GR 都會出現在 GRE；MR 結合區域又常富集 glutamatergic lineage factor NeuroD 的 motif。Meijer 將此解釋為 bulk hippocampus 中的 MR 訊號主要反映 glutamatergic neurons，但這仍是組織層級的染色質推論。

McCann、Dudek 等人的中樞神經系統 MR knockout 小鼠顯示，CA2 的 MR 及 NECAB2 等細胞身分標記消失，支持 MR 對 CA2 神經元發育與表型維持的重要性。講者進一步連結人類 NR3C2 loss-of-function／調控區缺失與 autism risk；現有人體遺傳資料支持風險關聯，但「CA2 分化異常直接造成 autism」仍是機制假說，不能視為已證實的單基因因果鏈。

晝夜節律、壓力與 dexamethasone 的雙重失衡假說

Cortisol 同時具有晝夜節律與急性壓力反應。Upton 等人的已發表研究使用可攜式微透析，在 214 名健康受試者取得 24 小時組織游離腎上腺類固醇曲線，另以 7 人進行組織與血漿驗證；這比講者口述的「超過 600 人」更適合作為正式研究樣本數。MR 因親和力高，在較低 cortisol 範圍已被占據；GR 則較多在清晨高峰與急性壓力時活化。講者以工作模型描述 MR 對認知與情緒可能具保護性，而持續而非短暫的 GR 過度活化可能有害。

高劑量 dexamethasone 一方面強力活化下視丘與腦下垂體 GR，經 HPA axis 負回饋使內源性 cortisol 降得很低；另一方面，它在體內又不能有效填補 MR。於是腦內同時出現「GR 過度活化」與「MR 配體不足」。Dexamethasone 的神經精神副作用究竟由哪一端主導，或是否兩者共同造成，正是後續試驗的可檢驗假說，而非既定機制。

兒童 ALL：早期亞組訊號未被後續試驗確認

兒童 acute lymphoblastic leukemia（ALL）治療常包含反覆 dexamethasone 療程，部分患兒出現明顯情緒與睡眠問題。早期單一病例在 dexamethasone 期間加用生理劑量 hydrocortisone 後症狀改善。Warris 等人 2016 年的 crossover RCT 在全體組並未顯示所有行為量表都普遍獲益；正向訊號主要出現在原本已有臨床顯著行為或睡眠問題的亞組。

因此，後續 van Hulst 等人先篩選有 dexamethasone-related neurobehavioral problems 的患兒，再做 phase 3 double-blind crossover trial。52 人隨機分派，51 位主要照顧者提供主要終點；hydrocortisone 相較 placebo 對 SDQ 的估計差為 −2.05（95% CI −6.00 至 1.90），睡眠、飢餓、parental stress 與健康相關生活品質也沒有額外改善。這項結果不支持把 hydrocortisone 當成此族群的標準照護。講者認為試驗溝通與家長參與可能帶來強烈 placebo/context effect；另一項分析確實發現 parenting stress 是重要相關因素，但不能因此把陰性的藥物比較改寫成 hydrocortisone 有效。

DEXACORT：成人腦手術的探索性未發表訊號

DEXACORT 納入 116 名接受 elective brain surgery、圍手術期 dexamethasone 累積劑量 >24 mg 的成人，隨機給 placebo 或 hydrocortisone 10 mg 每日兩次；原訂 180 人，因 COVID-19 中斷。投影片標示此分析仍為「Dirven, Koning, in preparation」。

在 baseline BPRS score >3 的探索性子群中，圖中 placebo 為 n=24、hydrocortisone 為 n=35。Baseline 至 discharge 的組間 slope 比較為 p=0.01，discharge 至第 5–8 週則為 p=0.26；各時間點 mean comparison 依序為 p=0.20、0.02、0.86。這可視為住院期間症狀軌跡可能不同的訊號，但樣本屬子群、研究尚未正式發表，不能據此宣稱已證實臨床療效。

Meijer 回顧認為晚間 10 mg hydrocortisone 可能過高，並提出 10–5–5 mg 或 Chronocort 也許更接近生理節律。這是講者的劑量與設計反思，不是 DEXACORT 已比較過的方案。

演講結論

在多數非血管腦組織中，MR 主要作為高親和力 cortisol／corticosterone 受體；MR 與 GR 透過細胞型別特異的同型、異型與更高階複合體，共同調整神經發育及成年神經元對壓力與節律的反應。用 hydrocortisone「重新填補」MR 以減少 dexamethasone 神經精神副作用，現階段仍是有生物合理性的研究策略：兒童確認性 RCT 為陰性，成人 DEXACORT 只有未發表的探索性子群訊號。

現場問答

MR–GR heteromer 的形成與 antagonist

Meijer 認為複合體組成取決於細胞內受體與酵素表現：CA2 pyramidal cells 以 MR 為主，可能較多 MR homomer；沒有 MR 的細胞只會有 GR homomer；MR 與 GR 共表現時才可能形成 heteromer，且實際複合體可能超過 dimer。若同一 tetramer 同時含 MR、GR、cortisol 與 finerenone，可能出現不同 stoichiometry，目前尚無法清楚拆分各組合的轉錄輸出。

團隊尚未在 PLA 實驗加入 MR antagonist。Meijer 提醒，多數臨床 MR antagonists 不一定阻止核轉位；受體進入細胞核後是否到達 chromatin 並形成有效轉錄複合體，仍需以 cytoplasmic、nuclear 與 chromatin-bound fraction 進一步分析。

Dexamethasone 抑制後，aldosterone 能否補上 MR？

正常生理下 cortisol 濃度遠高於 aldosterone，會在多數腦 MR 上占優勢；當 dexamethasone 抑制 ACTH 與 cortisol 後，aldosterone 是否足以占據 MR，目前沒有直接答案。Richard Auchus 補充，ACTH 對 aldosterone 有約加倍的急性效應，但長期 basal aldosterone 主要由 renin–angiotensin system 驅動，因此不能簡化成 dexamethasone 後腦內 MR 必然完全沒有任何配體。

Finerenone、vamorolone 與腦部副作用

對 MR antagonists 是否造成認知或情緒副作用，講者表示資料不足；vamorolone 也具有 MR antagonist activity。Finerenone 若不能有效穿越 blood–brain barrier，理論上可能保留中樞 MR signaling，但這是條件式藥理推論，不是已證實的臨床安全優勢。

性別、其他配體與結合動力學

對雌性 CA2 發育閾值與 estrous cycle 的問題，Meijer 明確表示目前不知道；sex steroids 與 corticosteroid receptors 的 chromatin crosstalk、prenatal exposure 與 androgen surge 都可能影響結果，不能由現有小鼠圖直接推論性別差異。

團隊也尚無 fludrocortisone 對 MR–GR complex 的機制資料。講者引述 FRET 工作指出不同 GR ligands 可能造成細微差異，finerenone 也可能藉不同 receptor conformation 改變 coregulator recruitment。Dexamethasone 在體外可促使 MR 核轉位，但 residence time 很短，未必形成持久的轉錄機器交互作用；因此 affinity 只是 on-rate／off-rate 的綜合結果，不能取代對結合動力學的直接測量。