DLK1 缺乏症：連結中樞性性早熟與代謝異常的新興因子（DLK1 Deficiency: The Emerging Role of a Factor Linking Central Precocious Puberty and Metabolic Disturbance）

會議／場次： ENDO 2026／Central Precocious Puberty: Evolving Concepts in Diagnosis, Treatment, and Surveillance（SY42）
短講： DLK1 Deficiency: The Emerging Role of a Factor Linking Central Precocious Puberty and Metabolic Disturbance（SY42-03）
講者： Ana Claudia Latronico, MD, PhD

整理稿

從營養狀態到下視丘生殖軸

Ana Claudia Latronico 先從營養與性成熟的關係切入：慢性能量不足會延後青春期，能量充足或過剩則可能使青春期提前。下視丘 kisspeptin 神經元是生殖調控的重要節點，會整合 leptin、insulin、ghrelin 等代謝訊號，調節 kisspeptin 與 GnRH 釋放，進而控制生殖軸。這場演講的核心問題，是 DLK1（Delta-like non-canonical Notch ligand 1） 如何同時影響青春期時序與代謝表型。

Slides 延伸補充：投影片以 arcuate nucleus 內的 kisspeptin／NKB／dynorphin 網路連結 pulsatile GnRH、垂體 LH／FSH 與性腺 steroid 分泌，呈現代謝訊號進入生殖軸的路徑。

DLK1 的結構、印痕遺傳與 Notch 調控

DLK1 又稱 Pref-1，是 Delta-Notch 系統的非典型配體。它是可被切割的跨膜蛋白，具有全長膜結合型與釋放出的可溶型；胞外區含 6 個 EGF-like repeats，另有跨膜區與短胞內尾端。DLK1 位於 14q32.2，為母系印痕基因，因此母系 allele 被沉默、只有父系 allele 表現。DLK1 是 Notch pathway 的拮抗因子，主要抑制多種細胞終末分化，脂肪細胞、神經元與 osteoblast 都是相關組織。

人類先天性 DLK1 缺乏可呈現兩種主要表型：症候群型的 Temple syndrome，以及非症候群型、父系傳遞的家族性中樞性性早熟（central precocious puberty, CPP）。兩者都可能同時出現生殖與代謝異常。

Temple syndrome 與非症候群型家族性 CPP

Temple syndrome 可見早產、hypotonia、動作發展遲緩、矮小、小手小腳、輕度認知能力下降、肥胖與 type 2 diabetes。投影片指出 86% 病例有青春期早發，平均 menarche 年齡為 10 歲。因此，兒童初診同時有 CPP 與明顯矮小時，應把 Temple syndrome 納入鑑別。常見機制包括 chromosome 14 maternal uniparental disomy、父系 deletion，或 intergenic differentially methylated region 的 methylation loss。

非症候群型 DLK1 缺乏是罕見的家族性 CPP 或 precocious menarche 原因，男女都可能受影響，但男孩非常少見。講者資料中的平均青春期開始年齡為女孩 5.9 ± 0.9 歲、男孩 8.3 ± 0.6 歲；遺傳方式為常染色體顯性，但具有 exclusively paternal transmission。

已知單基因 CPP 中，MKRN3 loss-of-function 是最常見的家族性原因，約占 22%–46%；DLK1 loss-of-function 約占全部家族性 CPP 的 4%，若限於父系傳遞家族則約 13%。KISS1R、KISS1 與 MECP2 相關病例更罕見。MKRN3、DLK1 都是父系表現的印痕基因，再加上 MECP2 與 Temple、Prader-Willi、Rett syndromes 的線索，支持 DNA methylation 與青春期 GnRH 系統啟動密切相關；但這是一個表觀遺傳調控框架，不代表所有 CPP 都可簡化為單一 methylation 疾病。

從 2017 年家族研究到已知變異譜

2017 年首次報告的巴西家族包含 4 名女孩，乳房發育約始於 4.6–5.6 歲，父系祖母在 9 歲 menarche。linkage analysis 與 whole-genome sequencing 找到一個涉及 DLK1 5′ UTR 與 exon 1 的複雜缺陷；投影片進一步標示為約 14 kb deletion 並伴隨 269 bp duplication。

後續在 3 個家族（2 個巴西、1 個英國）的 5 名未治療成年女性中找到罕見 frameshift variants，她們的 menarche 年齡為 7–9 歲；ELISA 顯示致病性 DLK1 缺陷患者的 serum DLK1 為無法偵測或極低。演講所彙整的變異譜共有 12 種 DLK1 致病變異、21 名患者，其中 18 名女性，來自 7 國；8/12 為 nonsense、frameshift 或 splice variants，所有已列變異皆位於 DLK1 extracellular domain，對應可溶性活性區域。

成人代謝表型：小樣本訊號而非確定風險率

講者比較 10 名、來自 4 個家族的 DLK1-CPP 個案與 20 名 idiopathic CPP 對照。原始投影片顯示：矮小 30% vs 0%、overweight／obesity 60% vs 35%（p<0.001）、hyperlipidemia 50% vs 0%、insulin resistance 70% vs 15%（p<0.001）、type 2 diabetes 30% vs 0%，以及 PCOS／infertility 20% vs 10%（p=0.047）。DLK1 組包含 treated 與 untreated cases，對照則為 20 名 idiopathic CPP；這些數字來自非常小的選定 cohort，適合用來辨識表型訊號，不能直接視為一般族群的精確風險率。

具體病例包括兩名 7 歲 menarche 的姊妹，成年身高低於 target height，並有 macromastia、truncal obesity、type 2 diabetes 與嚴重 PCOS；另一個案身高 140 cm，合併肥胖與 glucose intolerance。腹部 CT 顯示 visceral 與 subcutaneous white adipose tissue 增加；以患者 serum 處理 3T3-L1 cells 時，成熟 adipocyte formation 增加。

另一項尚未正式發表的研究分析 3 個家族的 8 名女性：peripheral-blood flow cytometry 顯示 mitochondrial mass 與 oxidative stress 增加，RNA-seq 則見 neutrophil activation、inflammatory signaling，以及 obesity-associated genes OLFM4、LCN2 上調。這些是小型家族研究與 submitted data，提示 DLK1 可能連結 reproduction、adiposity 與 inflammation，但還不能證明單一直接因果鏈。

發育表現、循環 DLK1 與腫瘤觀察

DLK1 在胚胎與胎兒期廣泛表現於 mesenchymal tissues、liver、lung、pancreas、adrenal gland 與 placenta；出生後多數組織的表現快速下降，成人則限制於特定細胞，包括 pancreatic cells、pituitary somatotrophs、adrenal、Leydig cells 與腦內 monoaminergic neurons。講者也提到多種 refractory metastatic tumors 具有高 DLK1 expression，但這是表現觀察，不能由此推論 DLK1 已是可治療的腫瘤驅動因子。

成年 mouse hypothalamus 中，DLK1 幾乎都以切割後的 soluble protein 存在，並分布於 suprachiasmatic、supraoptic、paraventricular、arcuate、dorsomedial 與 lateral hypothalamic nuclei。初步 mouse data 顯示 hypothalamic Dlk1 mRNA／protein 隨年齡上升，而 serum DLK1 隨年齡下降。健康女孩的縱向研究則發現 serum DLK1 與 birth weight、body fat percentage 呈負相關，出生第一年下降最明顯，之後至青春期降幅變緩，而且沒有可共同預測 pubertal onset 的單一 threshold。

DLK1-null mice：體重、青春期與尚未解決的性別差異

Global DLK1-null mice 有 growth retardation，之後快速增加體重、較大的 fat depots、fatty liver，以及較高的 circulating cholesterol／free fatty acids。主講內容指出，female knockout mice 即使體重明顯較低，仍在正常日齡進入 puberty，因此可解讀為相對提前；同時 serum leptin 與 pubertal hypothalamic Kiss1 mRNA 較低，提示 reproductive axis 可在較低 leptin／kisspeptin 訊號下啟動。

Slides 延伸補充：global-knockout 投影片將女性標示為 relative precocious puberty、男性標示為 delayed puberty；同一張投影片也顯示 neuronal／glial conditional knockout 的體重與 pubertal onset 在兩性均正常。

不過，Q&A 中講者回答 male-versus-female 問題時，又表示兩性在 leptin、kisspeptin 與青春期啟動方面沒有顯著差異，並都在正常日齡進入 puberty。由於口頭回答與 global-knockout 投影片的性別標示不完全一致，目前最穩妥的結論是 DLK1 缺乏會改變體重與代謝背景下的青春期關係；確切的性別差異仍需回到原始實驗設計與統計結果確認。

臨床整合與結論

先天性 DLK1 缺乏可造成 Temple syndrome 或父系傳遞的家族性 CPP，並在目前家族 cohort 中伴隨顯著 adiposity、insulin dysregulation 與 inflammatory signatures。這使 DLK1 成為連結 reproduction 與 metabolism 的重要候選調控因子。臨床上，CPP 若合併明顯矮小、acanthosis、hyperinsulinemia、早發 type 2 diabetes 或強烈父系家族史，應提高對 DLK1 deficiency／Temple syndrome 的警覺。

現場問答

是否有 DLK1 gain-of-function mutation？

講者表示，她所知道的例子是在 sheep 的 DLK1 promoter region 發生自發 gain-of-function mutation，造成背部肌肉增加；她沒有提出人類 gain-of-function 病例。這代表演講者當下所知的範圍，不等於已完成系統性排除。

DLK1 缺乏患者的 BMD 是否較高？

UVA 聽眾從 Pref-1 抑制 osteoblast 的機制詢問 bone density。講者明確表示目前沒有患者 BMD data，認為這是值得研究的方向；她對可能較高 BMD 的回應屬推測，不能當成已觀察到的臨床結果。

CPP 基因檢測應如何使用？

講者認為 MKRN3、DLK1 都可成為 CPP 的檢測標的，並提到她聽聞 Brigham and Women’s Hospital 可提供 MKRN3 testing、可能有 insurance coverage；主持人則提醒可用性會因國家與當下資源而異。講者所引用的新 guideline 不建議 routine genetic testing，但可在 familial cases、與家長討論後考慮。遺傳診斷可能改變長期追蹤重點，尤其 DLK1 phenotype 需要注意代謝結果；不過她沒有提出已核准的 DLK1 專一治療。

不同病因的 CPP 對治療反應是否不同？

依講者目前經驗，GnRH agonist 對 genetic、organic 與 idiopathic CPP 都有效，尚未觀察到明確治療反應差異。

Idiopathic CPP 是否可能出現 DLK1-like metabolic phenocopy？

講者表示其巴西 CPP cohort 約 40% 初診已有 overweight／obesity，因此肥胖本身並不具特異性；若另有 acanthosis 或高 insulin，則應提高對 DLK1 deficiency 的懷疑。她也回顧一名早期外觀不典型、後來在相對正常 BMI 下發生 type 2 diabetes 的 Temple syndrome 個案，說明 CPP 加上不尋常代謝異常可能是重新檢視 syndromic／genetic cause 的線索。