停用 Denosumab 後減緩骨質流失的策略：現階段與未來展望（Strategies to Mitigate Bone Loss After Denosumab Cessation—Current and Future Perspectives）

• 會議／場次： ENDO 2026／SY49 — Bouncing Back from Denosumab Discontinuation
• 短講： SY49-03 — Strategies to Mitigate Bone Loss After Denosumab Cessation—Current and Future Perspectives
• 講者： Bente Langdahl, MD, PhD, DMSc

整理稿

引言與研討會背景

對照本章 Slides 7–10

在骨質疏鬆症（osteoporosis）的長期管理中，使用單克隆抗體 denosumab 抑制核因子 κB 受體活化劑配體（receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand, RANKL）能顯著增加骨礦物質密度（bone mineral density, BMD）並降低骨折風險。然而，denosumab 的作用具可逆性，停藥後會引發骨吸收的「反彈／超衝現象」（overshoot），導致骨轉換標記（bone turnover markers, BTMs）快速飆升、骨密度迅速流失，並顯著增加多發性椎體骨折（vertebral fractures, VFx）的風險。

本演講由丹麥奧胡斯大學及奧胡斯大學醫院內分泌與內科系 Bente Langdahl 教授主講，重點探討停用 denosumab 後如何透過雙磷酸鹽類（bisphosphonates）、劑量漸進式減量（gradual dose reduction / tapering）以及成骨促進劑（anabolic agents）等策略，減緩反彈性骨質流失。

Slides 延伸補充：講者現職於丹麥奧胡斯大學醫院內分泌與內科系（Dept of Endocrinology and Internal Medicine, Aarhus University Hospital, Denmark）。

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停用 Denosumab 後使用 Zoledronate 的早期臨床證據

對照本章 Slides 10–19

最早探討停用 denosumab 後接續雙磷酸鹽類的研究，是來自新西蘭的一項小型延長病例系列（extended case series）。研究納入 6 位參加 FREEDOM 試驗並接受 denosumab 治療長達 7 年的後絕經期女性。由於當時已明確知曉停用 denosumab 會引發骨質流失反彈，研究團隊並未直接停藥，而是在最後一次 denosumab 注射後 6 個月給予一次靜脈注射 zoledronate 5 mg。然而，這 6 位患者在接受 zoledronate 後，BMD 依然出現顯著流失。

Slides 延伸補充：該新西蘭研究（Reid IR, et al. Calcif Tissue Int 2017）納入 6 位平均年齡 82 ± 4 歲、骨質減少（osteopenia）且已使用 denosumab 7 年的後絕經期女性。單次 zoledronate 5 mg 未能完全保存先前取得的 BMD；這是極小型病例系列，不能單獨決定所有患者的停藥策略。

該研究於 2017 年歐洲鈣化組織學會（ECTS）年會發表，促使團隊思考適當的介入時機，並設計了第一期 ZOLARMAB 臨床試驗。當時最大的疑慮在於 zoledronate 的給藥時機：若過早給予，骨轉換高度抑制的骨骼表面可能無法提供足夠的結合位點讓 zoledronate 有效結合。

因此，丹麥 ZOLARMAB 試驗將 61 位受試者（年滿 50 歲之後絕經期女性與男性，平均接受 denosumab 治療 4.6 年，開案時各部位 T-score 均高於 -2.5）隨機分為三組：

1. 6 個月組（6-month group）：於最後一次 denosumab 注射後 6 個月給予 zoledronate 5 mg。
2. 9 個月組（9-month group）：於最後一次 denosumab 注射後 9 個月給予 zoledronate 5 mg。
3. 觀察組（Observation group）：密切監測血清 C-端膠原交聯胜肽（C-terminal cross-linked telopeptide of type I collagen, CTX），當 CTX 升高時才給予 zoledronate。

由於擔心過早給藥無法結合骨骼，當時研究設定了極高且嚴格的介入門檻：血清 CTX 必須達到或超過 1.26 µg/L（即高於絕經後女性參考範圍上限的 50%）。講者強調，回顧來看這個門檻設定得過高，但這是當時基於理論機制的探索。

試驗過程中，若 CTX ≥ 1.26 µg/L 或 BMD 流失達 5% 以上，則觸發重複給藥（repeat treatment）。在為期兩年的追蹤中，儘管給予了多次 zoledronate 注射，患者的 BMD 仍無法完全維持：

• 腰椎 BMD：在第一年內下降約 4% 至 5%，且延遲給藥組（9 個月組與觀察組）的下降速度顯著快於 6 個月組。
• 全髖關節 BMD：下降約 3%。
• CTX 動態：早期給藥（6 個月組）能進一步壓制 CTX，但無法將其長期維持在絕經前女性的參考範圍內；兩組延遲給藥組的 CTX 則出現類似未治療患者的強烈反彈超衝。至第 24 個月時，三組的腰椎 BMD 流失量均約為 4%，組間無統計顯著差異。

Slides 延伸補充：丹麥 ZOLARMAB 試驗（Sølling AS, et al. JBMR 2020 / 2021; NCT03087851）詳細數據顯示：

• 樣本數 N = 61（男性 8 人／13%、女性 53 人／87%），平均年齡：6 個月組 68 ± 8 歲、9 個月組 65 ± 7 歲、觀察組 69 ± 9 歲。
• 曾接受 alendronate 治療者占 55%–86%（平均使用時間 0.4–0.7 年）；denosumab 平均使用時間為 4.4–5.2 年。基線腰椎 T-score 為 -1.56 至 -1.62，全髖 T-score 為 -1.20 至 -1.41。
• 再次給藥率：在 24 個月追蹤期內，6 個月組有 15/20 人（75%）接受第二次或更多次給藥；9 個月組與觀察組亦有極高比例因達到 CTX 或 BMD 門檻而接受多次 zoledronate 補充注射。

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丹麥與瑞士 ZOLARMAB 研究比較

對照本章 Slides 19–25

在丹麥試驗執行的同時，瑞士 Serge Ferrari 教授團隊亦展開了一項平行設計的 ZOLARMAB 研究。瑞士團隊參考了丹麥初步經驗後，採用了較低的 CTX 介入門檻：設定為絕經前女性參考範圍上限的 50%，即 CTX > 644 ng/L（0.644 µg/L），或 BMD 流失 > 5%。

瑞士試驗共納入 44 位後絕經期骨質疏鬆症女性，其中 34 位隨機分配至 6 個月組、9 個月組或觀察組，另 10 位先前曾使用過雙磷酸鹽類的患者則自行納入獨立觀察組（OBS-BPs）。denosumab 平均使用時間為 4.9 年。

瑞士試驗結果：

• 腰椎 BMD：6 個月組於第 12 個月流失約 4.5%，而 9 個月組流失高達約 8%，觀察組流失程度與 9 個月組相當；既往使用過雙磷酸鹽組（OBS-BPs）的骨質流失量相對較少。
• 全髖關節 BMD：6 個月組流失約 2%，9 個月組流失約 5%。
• 給藥次數與 CTX：瑞士研究中 zoledronate 的中位給藥次數為 2 次（範圍：1 至 5 次）。由於採用較嚴格（較低）的 CTX 觸發門檻，給予 zoledronate 的總次數多於丹麥研究。

丹麥與瑞士兩項 ZOLARMAB 研究之比較：

比較項目	丹麥 ZOLARMAB (N=61)	瑞士 ZOLARMAB (N=34)
受試者特性	平均年齡 ~70 歲，包含 13% 男性	平均年齡 ~70 歲，全為女性
既往 alendronate 使用	70% 曾短期使用（因丹麥健保健保給付規定）	0%（隨機分配組別中）
denosumab 平均暴露時間	4.6 年	4.9 年
基線 T-score	腰椎 -1.6，全髖 -1.3	腰椎 -1.4，全髖 -1.3
CTX 觸發門檻	≥ 1.26 µg/L (1260 ng/L)	> 0.644 µg/L (644 ng/L)
平均 zoledronate 注射次數	6M組 1.7 次、9M組 1.4 次、OBS組 1.4 次	6M組 2.2 次、9M組 1.8 次、OBS組 2.4 次
12 個月腰椎 BMD 流失	4% – 5%	4% – 8%
12 個月全髖關節 BMD 流失	2.5% – 3.5%	2.0% – 5.0%
12 至 24 個月額外 BMD 流失	約 1%	約 1% – 2%

Slides 延伸補充：兩項研究顯示，在第 12 至第 24 個月期間，BMD 的進一步流失幅度均相對有限（約 1%–2%），主要的骨質流失集中在停藥後的第一年內。瑞士試驗結果已獲 Osteoporosis International (2026) 接受發表。

講者指出，儘管瑞士試驗使用了更低的 CTX 門檻並給予了更多次的 zoledronate 注射，但其腰椎與全髖關節的骨質流失量仍略高於丹麥研究。目前對此尚無確切的單一解釋，需要進一步研究探討。

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短期使用 Denosumab 後接續 Alendronate 與 Raloxifene：CARD 研究

對照本章 Slides 25–27

針對 short-term denosumab（使用時間較短，例如 1 年）的患者，Benjamin Leder 團隊進行了 CARD 試驗。該研究納入 51 位後絕經期女性，接受 denosumab 60 mg 每 6 個月一次注射，持續 1 年後，隨機分為兩組：

1. alendronate 組：每週口服 70 mg，持續 1 年。
2. raloxifene 組：每日口服 60 mg，持續 1 年。

研究結果：

• BTMs（CTX 與 P1NP）：使用 denosumab 1 年期間 CTX 與第一型前膠原 N-端伸展胜肽（procollagen type 1 N-terminal propeptide, P1NP）快速下降。換用 alendronate 後能持續壓制 CTX 與 P1NP；而換用 raloxifene 者，CTX 與 P1NP 則大幅反彈（組間差異 $p < 0.001$）。
• BMD 變化：alendronate 能完整維持第 1 年使用 denosumab 所獲得的骨密度（包含腰椎、全髖關節、股骨頸與橈骨遠端 1/3）；相反地，換用 raloxifene 後，腰椎 BMD 下降約 2.0%，全髖關節 BMD 下降約 1.2%。

Slides 延伸補充：CARD 研究（Ramchand SK et al. Osteoporos Int 2024）指出，受試者中 33% 先前曾使用過雙磷酸鹽類。在換用 raloxifene 1 年後，先前由 denosumab 帶來的 BMD 增加顯著流失。因此，raloxifene 不適合做為停用 denosumab 後的接續治療首選，特別是對於使用 denosumab 超過 1 年的患者。

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中短期使用 Denosumab 後接續 Zoledronate：AfterDmab 研究

對照本章 Slides 27–30

希臘的 AfterDmab 研究納入 57 位已接受 denosumab 治療至少 2 年（平均 2.4 年）的後絕經期女性，隨機分為兩組：

1. 繼續 denosumab 組：再接受 1 年 denosumab 治療，隨後停藥不給予後續治療。
2. zoledronate 組：轉用單次靜脈注射 zoledronate 5 mg 治療 1 年。

研究結果： 在介入的該年內，兩組均能良好控制血清 CTX 並維持 BMD。然而，當繼續 denosumab 組在第 2 年徹底停藥後，其 CTX 出現劇烈反彈超衝，腰椎與股骨頸 BMD 快速流失；相反地，接續 zoledronate 的組別其 CTX 持續受到控制，且腰椎與股骨頸 BMD 保持穩定。這表明在相對較短的 denosumab 暴露期（約 2 至 2.5 年）後，單次 zoledronate 注射即可能達到維持 BMD 的效果。

Slides 延伸補充：AfterDmab 研究（Anastasilakis AD, et al. JBMR 2019）中，受試者平均年齡為 65 ± 2 歲，所有患者均補充每日 cholecalciferol 800 IU 與鈣質 1000 mg。這項相對短期暴露的研究支持單次 zoledronate 可維持 CTX 與部分 BMD，但不能外推為長期使用 denosumab 後必然足夠。

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停用 Denosumab 後使用 Romosozumab 的效應與限制

對照本章 Slides 30–33

是否能在停用 denosumab 後直接銜接成骨促進劑 romosozumab？此問題最初在 romosozumab 第 2 期臨床試驗的延伸階段中獲得部分觀察。該試驗中，部分受試者在接受 romosozumab 後轉用 denosumab，並於第 4 年重新給予 romosozumab（140 mg 每月一次）。

觀察結果：

• 首次使用 romosozumab 時，P1NP 快速升高；轉用 denosumab 後，P1NP 與 CTX 均被強效抑制。
• 當停用 denosumab 並第二次重啟 romosozumab 單藥治療時，血清 CTX 出現非常快速且劇烈的反彈上升，romosozumab 完全無法壓制此反彈性骨吸收。
• 在 BMD 方面，腰椎 BMD 充其量僅能維持平穩，而全髖關節 BMD 甚至呈現輕微下降。

因此，講者提醒：在現有小型研究中，停用 denosumab 後單獨銜接 romosozumab 未能壓制 CTX 反彈；尤其在 denosumab 使用超過 1 年時，不應把 romosozumab 單藥視為已有充分證據的常規銜接策略。

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Denosumab 使用時間與後續骨質流失之關係（ECTS 彙整）

對照本章 Slides 33–35

ECTS 工作小組整理截至 2020 年發表的各項臨床研究後發現，denosumab 的使用時間長短與停藥後骨質流失的程度呈直接正相關：

研究名稱	試驗類型	denosumab 使用時間	接續治療藥物	腰椎 BMD 變化 (%)	全髖／股骨頸 BMD 變化 (%)
DAPS	臨床試驗	1 年	alendronate 1 年	+0.6%	-0.4%
AfterDmab	臨床試驗	2 年	zoledronate 1 年	+1.2%	+1.8%
Lehmann et al.	觀察性研究	2 – 2.5 年	zoledronate	-1.7%	-3.8%
Everts-Graber	觀察性研究	2 – 5 年	zoledronate	-3.3%	-2.2%
ZOLARMAB (DK)	臨床試驗	4.6 年	zoledronate 1 年	-4.8%	-2.6%
Reid et al.	病例系列	7 年	zoledronate 1 年	-10.0%	-8.0%

Slides 延伸補充：彙整數據明確顯示，當 denosumab 療程延長至 4.6 年以上甚至 7 年時，後續即使用雙磷酸鹽接續，腰椎 BMD 的流失幅度仍可高達 5% 至 10%。

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漸進式減量策略

對照本章 Slides 35–40

針對能否透過漸進式降低 denosumab 劑量（gradual dose reduction / tapering）來減緩超衝效應，講者討論了兩項研究：

1. 法國小型試驗（Laroche et al., 2023）

納入 13 位平均接受 denosumab 治療 45.2 個月（> 3 年）的後絕經期女性。減量方案為：最後一次標準劑量 60 mg 後 6 個月給予 30 mg，再過 6 個月給予 15 mg，隨後完全停藥。

結果：

• 雖然在全劑量治療期間 BMD 顯著增加，但在遞減至 15 mg 並停藥 1 年後，腰椎與髖關節 BMD 均大幅下降。腰椎僅保留了最初獲得增幅的 39%，而髖關節的流失量則幾乎抵銷了先前的所有增幅。
• 血清 CTX 在給予 15 mg 後 6 個月平均為 166 pg/mL，但在停藥 12 個月時竄升至 549 pg/mL，且個體間變異極大。其中一位 CTX 極高（1500 pg/mL）的女性，腰椎 BMD 流失高達 9%；另一位受試者則在最後一次 15 mg 注射後 8 個月發生了 2 處新發椎體骨折。
• 結論：這個 13 人 pilot 顯示單純漸進式減量仍可能出現反彈；若採此策略，減量結束後看來仍需規劃其他治療，但證據尚不足以確定最佳方案。

2. 加拿大 Aliya Khan 團隊研究（Khan et al., 2023 & Dalal et al., 2025）

Aliya Khan 教授團隊納入 114 位中度骨折風險、無既往脆性骨折的後絕經期女性（全劑量 denosumab 60 mg 中位使用時間為 30 個月），隨後轉為低劑量方案：denosumab 30 mg 每 6 個月一次，持續 2 年。

結果：

• 在改用 30 mg 的第一年與第二年中，腰椎 BMD 仍能持續顯著增加（第一年增長 0.75%–1.66%，第二年增長至 3.21%），全髖關節與股骨頸 BMD 則保持穩定。年長女性在低劑量維持期的 BMD 增加更為顯著。
• 低劑量停藥後接續 zoledronate（Dalal SA et al., 2025）：團隊進一步追蹤 20 位完成 30 個月 60 mg 加 30 個月 30 mg 療程後轉用單次 zoledronate 5 mg 的患者。在接受 zoledronate 24 個月後，腰椎 BMD 下降了 3.71%，股骨頸下降 1.75%，全髖關節下降 2.16%，且鹼性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）顯著上升（升高 46.33%）。
• 結論：漸進式減量可作為過渡期手段，但過渡結束後僅給予單次 zoledronate 注射對部分患者仍顯不足。

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維持 Denosumab 並合併 Romosozumab 策略

對照本章 Slides 40–43

為探討成骨促進劑在不停用 denosumab 情況下的效益，Giovanni Adami 團隊（2026）評估了已接受 denosumab 至少 2 年的後絕經期女性。該研究為非隨機對照試驗，由醫師臨床決定分組：

• 對照組：繼續單獨使用 denosumab。
• 合併治療組：繼續使用 denosumab，同時加用 romosozumab 持續 1 年。

研究結果： 兩組在腰椎與髖關節的 BMD 均持續顯著增加，組間無統計顯著差異；兩組的血清 CTX 均維持在極低抑制狀態，而合併組的 P1NP 在加用 romosozumab 後出現輕微升幅。講者認為，若臨床上有強烈理由需要使用 romosozumab 提升骨密度，「維持 denosumab 的同時加用 romosozumab」是可考慮的探索性策略，但目前證據等級仍有限。

Slides 延伸補充：Adami G et al. (Arthritis & Rheumatology, 2026) 研究對象為 10 年主要骨質疏鬆性骨折（MOF）風險 > 20%、平均年齡 74 ± 9 歲的高風險女性，95% 曾有椎體骨折史。非隨機資料顯示兩組 CTX 均維持強效抑制，合併組 P1NP 略升；因組間 BMD 無顯著差異，這只能支持探索性可行性，不能證明合併優於繼續 denosumab 單藥。

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ECTS 立場聲明與臨床實務執行

對照本章 Slides 43–50

2020 年 ECTS 發表的專家共識立場聲明（Position Statement）針對停用 denosumab 提出了階層化處置指引：

核心分流是先依骨折風險與 denosumab 暴露時間判斷：低風險且短療程者可轉入口服雙磷酸鹽或 zoledronate；高風險或長療程者可繼續 denosumab，若決定停藥則需以 zoledronate 銜接並追蹤 BTMs。無法監測 BTMs 時，立場聲明提出預先安排第二次 zoledronate 的做法。

ECTS 共識指引四大核心建議：

1. 年輕且低骨折風險患者：通常不建議開始使用 denosumab，應優先選擇雙磷酸鹽類。
2. 短療程（≤ 2.5 年）且目前為低風險患者：可轉用口服雙磷酸鹽（如 alendronate）或 zoledronate 治療 1 至 2 年，期間須定期追蹤 BTMs 與 BMD。
3. 長療程（> 2.5 年）或高骨折風險患者：建議繼續使用 denosumab（若超過 10 年則進行個體化評估）；若決定停藥，應於最後一次 denosumab 注射後 6 個月給予 zoledronate 5 mg，並於 3 個月與 6 個月後檢測 BTMs，若 BTMs 持續偏高則再次給藥。若無法檢測 BTMs，則應於 6 個月後主動給予第二次 zoledronate 注射。
4. 停藥後 1 至 2 年內發生新發椎體骨折之處置：
   • 禁忌：避免進行椎體成形術（vertebroplasty，可能引發更多鄰近椎體骨折）；避免單獨使用 teriparatide 單藥治療。
   • 建議處置：立即重啟 denosumab 治療；或給予靜脈注射 zoledronate／口服雙磷酸鹽；亦可考慮合併使用 teriparatide 與 denosumab 2 年，隨後銜接靜脈注射 zoledronate；或在繼續 denosumab 下加用 romosozumab。

奧胡斯大學醫院真實世界臨床執行經驗（Laursen et al., 2025）

講者指導的博士生 Natasha Laursen 評估了診所內落實 ECTS 建議的真實情況。研究納入 66 位接受 denosumab 平均 6.7 年且 BMD 已顯著改善、BTMs 受到良好抑制的患者（其中 50 位全髖 T-score ≥ -1.5、14 位因無法耐受副作用、2 位治療失敗）。

執行過程與結果：

• 基線處置：所有患者均於最後一次 denosumab 後 6 個月接受第 1 次 zoledronate 5 mg 注射。
• 觸發再次給藥門檻：CTX ≥ 0.5 µg/L，或 BMD 流失超過最小顯著變化量（Least Significant Change, LSC：髖關節 ≥ 5%、腰椎 ≥ 3%）。
• 再次給藥率：第 3 個月時即有 14% 的患者需要第二次注射；至第 6 個月時，約半數患者需要接受額外的雙磷酸鹽治療。至第 1 年與第 2 年，許多患者因 CTX 升高、BMD 流失或兩者兼具而接受多次治療。
• 臨床挑戰：流程相當繁瑣，部分患者因 zoledronate 引發的急性流感樣症狀（acute flu-like reaction）而拒絕後續注射；亦有部分患者因頻繁抽血與門診排程的負擔而延遲給藥。最終 zoledronate 平均注射次數高達 3 次（範圍：1 至 5 次）。
• 療效：此密集監測與補給策略成功將 CTX 與 P1NP 維持在絕經前女性參考範圍內，顯著減緩了骨質流失（12 個月時腰椎 BMD 下降約 2.5%，全髖關節下降約 2%，股骨頸無顯著流失）。

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最新 ZOLARMAB2 臨床試驗數據

對照本章 Slides 50–53

講者首次公開了其團隊在演講前一個月剛完成計算的 ZOLARMAB2 試驗最新第一年數據（ClinicalTrials.gov NCT05655013）。該試驗旨在比較兩種接續策略：

1. 固定時程組（Fixed-schedule arm）：於第 0、3、6 個月給予固定 zoledronate 注射。
2. 標記導向組（Marker-guided arm）：監測 CTX，當 CTX > 0.4 µg/L 時給予 zoledronate。

在此僅呈現固定時程組 100 位患者的第一年結果：

• 受試者基線：平均年齡 68.4 歲，denosumab 平均使用時間 6.1 年；84% 先前曾使用過雙磷酸鹽類（中位數 1 年）；36% 曾有脆性骨折。基線 T-score：腰椎 -1.6、全髖 -1.2、股骨頸 -1.8，骨轉換處於抑制狀態。

第一年追蹤結果：

• BMD 變化：第 12 個月時，腰椎 BMD 下降 2.3%（$p < 0.001$），全髖關節 BMD 下降 1.8%（$p < 0.001$），股骨頸 BMD 下降 0.9%（$p < 0.05$）。
• BTMs 動態：血清 CTX 成功維持在絕經前女性參考範圍的中位數附近；然而，P1NP 呈現顯著上升（第 6 個月上升 +126%，第 12 個月上升 +166%），即便在第 0、3、6 個月均給予了 zoledronate 注射，成骨標記依然出現反彈。研究團隊正對此進行深入分析。

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臨床實務建議與結論

對照本章 Slides 53–55

1. 預期骨質流失：長期使用 denosumab 停藥後通常仍會發生一定程度的骨質流失。在考慮停藥前，應儘量讓患者達到更高的 BMD 安全邊際。
2. 短療程處置（< 2.5 年）：停藥後給予 alendronate 1 至 2 年並監測 CTX；或於 6 個月時給予單次 zoledronate 5 mg 注射。
3. 長療程處置（> 2.5 年）：必須極為謹慎，並向患者充分溝通第一年過渡期將會非常密集。建議於最後一次注射後 6 個月給予 zoledronate 5 mg，並於第 3、6、12 個月檢測 CTX；若 CTX > 0.4 µg/L（或高於絕經前中位數），應及時補充給藥。若無法檢測 CTX，則應於 6 個月後主動給予第二次 zoledronate 注射。
4. 一年後的長期維持：第一年過渡期後，雙磷酸鹽無法提供永久保護，患者將恢復與年齡相關的自然骨質流失。目前團隊正研究每年給予 zoledronate 是否能提供長期獲益。
5. 總結：denosumab 停藥會引發骨吸收超衝、骨質流失與骨折風險增加。雙磷酸鹽能減緩但無法完全消除這些後果。臨床上必須在門診回診次數、治療負擔與可接受的骨質流失量之間取得最佳平衡。

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現場問答

對照本章 Slides 55–73

免疫標記與急性期反應（Immune targets and acute-phase reactions）

研討會主席： 隨著許多患者使用 denosumab 接近 10 年，問題日益嚴峻。我們高度關注雙磷酸鹽，但 RANK 與 RANKL 與免疫系統密切相關。是否有其他標記或策略可以考慮？

Bente Langdahl： 停用 denosumab 後給予 zoledronate 時，講者診所約 60% 的患者會出現流感樣急性期症狀（acute-phase symptoms），發生率遠高於初次使用雙磷酸鹽的患者。因此，診所目前常規給予三天 paracetamol。預防這些症狀很重要，否則部分患者可能因副作用而放棄整個過渡計畫。

Albert S. Kim： 破骨細胞與許多免疫細胞同源。若急性期反應成為臨床阻礙，我們必須研究如何有效預防。骨質疏鬆症治療已有許多遵醫囑性屏障，骨骼免疫學（osteoimmunology）是未來非常重要的發展方向。

Zoledronate 的給藥時機與劑量（Timing and dose of zoledronate）

Yumi Ri（韓國首爾）： 為何不給予更高劑量的 zoledronate 或更早（如 1 或 3 個月）給藥以標靶前破骨細胞？

Bente Langdahl： 您的設想很有道理。在我們最新的 ZOLARMAB2 試驗中，約 40% 的患者 CTX 低於 0.4 µg/L，未達到標記導向的給藥門檻，但他們依然出現了骨質流失。這顯示雙磷酸鹽可能無法完全阻斷長期使用 denosumab 後的骨流失。未來或可探索「分段短療程」策略（例如使用 2-3 年 denosumab，換用 1 年雙磷酸鹽，再重啟 2-3 年 denosumab），但這需要臨床試驗驗證。

口服雙磷酸鹽與保險給付限制（Oral bisphosphonates and reimbursement constraints）

研討會主席： 美國保險可能不給付一年內多次 zoledronate 注射或頻繁的 BTMs 檢測。口服 alendronate 是否可行？

Bente Langdahl： 有臨床醫師嘗試在停藥後 4 至 5 個月開始使用雙倍劑量的口服 alendronate，希望這些醫師能發表其數據。目前尚缺乏高階臨床試驗證據。在丹麥等國家，denosumab 僅給付於無法耐受口服雙磷酸鹽的患者，這使得在此類人群中進行口服雙磷酸鹽試驗變得困難。若保險僅給付一次 zoledronate，漸進式減量（低劑量 denosumab）可能是另一種選擇。

Albert S. Kim： 口服雙磷酸鹽的遵醫囑性（adherence）本就較差，在此高風險設定下，遵醫囑性會引入額外的不確定變數。靜脈注射 zoledronate 雖然可能引發急性期反應，但至少能確保藥物已完整進入體內。

Denosumab 是否應持續使用超過 10 年（Continuing denosumab beyond 10 years）

Lorenz Hofbauer： 體育界有句名言：「永遠不要更換贏家隊伍（never change a winning team）」。我治療過數千位女性，其中數百位使用 denosumab 超過 10 年，療效與耐受性極佳。為何要停藥？

Bente Langdahl： 我們也會給予患者相同的警告：長期使用後停藥會帶來巨大的麻煩（a world of trouble）。如果患者在充分理解風險後選擇繼續治療，我也會支持並繼續給藥。ECTS 目前正在收集長期使用的安全性與療效數據，以提供更明確的臨床指引。

慢性腎臟病患者的停藥策略（Chronic kidney disease）

Subhash Kukreja（芝加哥）： 對於伴有輕中度腎功能不全的患者，若必須停用 denosumab 該如何處理？是否能換用 romosozumab？

Bente Langdahl： 在慢性腎臟病（CKD）患者中啟用 denosumab 是一個非常嚴肅的決定。我們通常僅在有強烈骨折適應症（如多發性椎體骨折或髖關節骨折）時才使用，且需高度警惕低血鈣風險（hypocalcemia）。我會明確告知這類患者：除非進行腎臟移植，否則治療基本上是終身的。我不建議在這類患者中使用 romosozumab，因為 CKD 患者本身即具有高心血管風險。

適度骨質流失是否可接受（Is modest bone loss acceptable?）

Tabitha（紐約）： 雖然會發生骨質流失，但 2% 至 3% 的流失量在臨床上是否真的那麼嚴重？現有策略似乎已能有效預防最令人擔憂的多發性椎體骨折。

Bente Langdahl： 我完全同意。目前沒有任何策略能完全阻止骨質流失，我們必須接受適度的骨質流失。只要能成功預防反彈性椎體骨折，些許 BMD 下降是可以接受的臨床折衷。

因 AFF 或 ONJ 必須停藥時的處置（Stopping because of AFF or ONJ）

現場聽眾： 當患者因非典型股骨骨折（atypical femoral fracture, AFF）或顎骨壞死（osteonecrosis of the jaw, ONJ）必須停用 denosumab 時，該如何處理？

Bente Langdahl： 這是極具挑戰的臨床情境。對於發生 AFF 的患者，在進行骨髓內釘固定（intramedullary fixation）後，我通常會給予 zoledronate 並密切觀察骨折癒合情況。對於 ONJ 患者，必須與牙科團隊密切合作；牙科醫師必須了解，若突然完全停用 denosumab，患者面臨極高的椎體骨折風險。有時可能需要接受較長的 ONJ 癒合期，同時維持抗骨吸收治療，或在繼續治療的同時加用 teriparatide 促進癒合。

Albert S. Kim： 對側股骨的狀況非常關鍵。若雙側股骨均已預防性打入鋼釘（rodded），繼續抗骨吸收治療是相對安全的，因為發生新發臨床骨折的實質風險高於對側 AFF 的極低風險。

CTX 門檻與 TRAP-5b 之臨床應用（CTX thresholds and TRAP-5b）

現場聽眾（德國德勒斯登）： 建議使用何種 CTX 切點？抗酒石酸酸性磷酸酶-5b（tartrate-resistant acid phosphatase 5b, TRAP-5b）的價值為何？

Bente Langdahl： 基於最新數據，我建議將 CTX 目標設定在絕經前女性參考範圍的中位數以下（而非上限），超過中位數即提示骨質流失風險增加。關於 TRAP-5b，雖然其升高時間早於 CTX，能反映破骨細胞數量的早期增加，但由於多數醫院未將其納入常規檢驗，血清 CTX 與 P1NP 仍是目前最實用且動態範圍最大的臨床監測指標。

Romosozumab 加用時機（Timing of add-on romosozumab）

研討會主席： 線上聽眾詢問，若要加用 romosozumab，應在何時開始？何時停用 denosumab？

Bente Langdahl： 在極有限的證據下，若決定嘗試加用 romosozumab，講者不建議同時停用 denosumab；可在其 6 個月施打週期中的任何時間開始 romosozumab，持續 1 年並維持 denosumab 原時程，之後再依 BMD 重新評估。這是講者基於有限資料的意見，不是已由隨機試驗確立的標準方案。

罕見副作用持續時間與 Zoledronate 的腎安全性（Rare adverse effects & renal safety of zoledronate）

現場聽眾： AFF 或 ONJ 的風險是否隨 denosumab 使用時間增加？多次給予 zoledronate 是否影響腎功能？

Marian Schini： FREEDOM 的 ONJ 與 AFF 事件出現在延伸階段，因此治療時間可能與罕見事件相關；她並指出現有資料中 denosumab 的 ONJ 看來較雙磷酸鹽常見，但此處的事件數與長期資料仍有限。

Bente Langdahl： 給予 zoledronate 時，充足的給水（hydration）至關重要。對於腎功能較差或高齡患者，我們會將 zoledronate 的靜脈滴注時間延長至 1 小時以上，以降低血藥峰值濃度對腎小管的毒性衝擊。

為何成骨細胞系會增加 RANKL（Why osteoblast-lineage cells increase RANKL）

Nikki Partridge： 抑制骨吸收後，為何成骨細胞系反而增加 RANKL？是否可能涉及抗體的 reverse signaling？

Albert S. Kim： 目前尚無答案。反覆出現的骨重塑需求訊號或 mechanostat 概念都可能相關；強力抑制破骨細胞形成後，生理系統也可能試圖回到原來的平衡。團隊知道 RANKL 在哪些位置增加，但尚未確定精確細胞族群與上升原因。他也同意可在其他抗骨吸收機制的小鼠模型中測試這個問題。

編輯核實參考文獻

對照本章 Slide 73

• Reid IR et al. Calcified Tissue International. 2017.
• Sølling AS et al. Journal of Bone and Mineral Research. 2020.
• Sølling AS et al. Journal of Bone and Mineral Research. 2021.
• Ramchand SK et al. Osteoporosis International. 2024.
• Anastasilakis AD et al. Journal of Bone and Mineral Research. 2019.
• Laroche M et al. JBMR Plus. 2023.
• Khan AA et al. Endocrine. 2023.
• Tsourdi E et al. ECTS position statement. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2021.
• Laursen NA et al. Osteoporosis International. 2025.
• ZOLARMAB2, ClinicalTrials.gov NCT05655013.