軟骨發育不全內分泌照護的新進展與臨床意涵（New Implications in the Endocrine Care of Achondroplasia）

會議／場次： ENDO 2026／Growth Disorders: Emerging Insights and Innovative Therapeutic Approaches（SY52）
短講： SY52-02
講者： Nadia Merchant, MD, FAAP, FACMG

整理稿

前言與演講目標

座長： 很高興邀請到來自德州休士頓（Houston, Texas）的 Nadia Merchant 醫師。她曾接受 Andrew Dauber 醫師的指導，Dauber 醫師原定主持本場會議，但因航班取消無法出席，故由我代為主持。Merchant 醫師是遺傳學與兒童內分泌學的專家，研究興趣涵蓋杜興氏肌肉營養不良症（Duchenne muscular dystrophy, DMD）的內分泌議題以及骨骼發育不良（skeletal dysplasia）。現在我們非常榮幸能聆聽她帶來關於「軟骨發育不全內分泌照護新進展」的演講。

Nadia Merchant 醫師： 感謝大會邀請我分享軟骨發育不全（achondroplasia, ACH）的最新臨床進展。過去許多內分泌專科醫師在受訓期間未曾照護 ACH 患者；近年隨著新治療問世，這些患者開始出現在內分泌門診，因此這是一個重要而實用的議題。

本次演講的目標包括：

深入瞭解 ACH 的遺傳學機制與病理生理學（pathophysiology）。
掌握內分泌科醫師如何結合最新上市與研發中的精準治療藥物（precision therapeutics），進行 ACH 患者的內分泌管理。
說明 ACH 患者在臨床門診中的日常與跨科別長期照護（routine management）。

Slides 延伸補充：講者申報曾擔任 Alexion、Ascendis Pharma、BioMarin、BridgeBio/QED、Catalyst、Kyowa Kirin、Tyra 與 Ultragenyx 的顧問或臨床試驗主持人（PI）。

遺傳學機制與臨床表現型

ACH 是造成非勻稱性身材矮小（disproportionate short stature）最常見的骨骼發育不良疾病，盛行率約為 1/20,000。幾乎所有 ACH 患者皆帶有 FGFR3 基因的同一熱點變異（hotspot variant），即 p.Gly380Arg（c.1138G>A 或 c.1138G>C）。約 80% 的患者源自新發變異（de novo variant），父母通常為平均身高（average height）。

ACH 典型的臨床特徵包括：

肢近端型短肢（rhizomelic shortening，即上臂與大腿相對較短）
巨頭症（macrocephaly）、前額突出（frontal bossing）與中臉發育不全（midface hypoplasia）
胸腰椎後凸（thoracolumbar kyphosis / gibbus）
三叉手（trident hand）與短指症（brachydactyly）

流行文化中最著名的代表人物為電視劇《冰與火之歌：權力遊戲》中的演員 Peter Dinklage；此外，影集《星際爭霸戰》（Star Trek）中的瓦肯舉手禮符號，其形狀也與三叉手相似，甚至成為了手機文字中的 Emoji 符號。

隨著遺傳學檢測的演進，人類對骨骼疾病的認識快速擴展。在 2019 年國際骨骼發育不良學會的分類中，共記載了 461 種遺傳性骨骼疾病（涵蓋 42 個分組、437 個致病基因）；到了 2023 年修訂版，已知疾病已增至 771 種（涵蓋 41 個分組、552 個致病基因）。

Slides 延伸補充：2023 年修訂版將「骨硬化症及其相關疾病」更名為「骨硬化症及其相關破骨細胞疾病」；並將孤立型與症候群型短指症分別重新命名歸類。

在臨床上，許多走進門診自稱「軟骨發育不全」的患者，實際上並非 ACH。為了簡化複雜的骨骼發育不良疾病，講者將其歸納為三大類：

發育不良（Dysplasias）：
- 軟骨發育不良（Chondrodysplasias）： 如 ACH、脊椎骨骺發育不良（spondyloepiphyseal dysplasia, SED）。
- 骨發育不良（Osteodysplasias）： 如成骨不全症（osteogenesis imperfecta, OI）。
代謝性骨病（Metabolic conditions）： 內分泌醫師較為熟悉的領域，如低血磷性佝僂症（hypophosphatemic rickets）、低鹼性血磷酯酶症（hypophosphatasia, HPP）、低血磷症、膽固醇蓄積症及溶小體儲積症（lysosomal storage diseases）。
骨發育障礙（Dysostosis）： 先天性結構異常且型態固定不隨時間進展者，例如唇顎裂（cleft lip/palate）、顱縫早閉（craniosynostosis）及指甲髕骨症候群（nail-patella syndrome）。

在判讀骨骼 X 光片（skeletal survey）時，應精確描述受累部位：

解剖位置： 骨骺（epiphyseal）、幹骺端（metaphyseal）或骨幹（diaphyseal）。ACH 主要為幹骺端受累的疾病。
肢體縮短類型： 近端型（rhizomelia）、中端型（mesomelia）或遠端／手足型（acromelia）。

經驗豐富的遺傳學家往往僅憑完整的骨骼 X 光系列檢查與詳細的外觀異常檢查（dysmorphology exam），即可精準診斷骨骼發育不良，基因檢測則提供分子層面的確診。

FGFR3 變異光譜與鑑別診斷

FGFR3 基因突變的位置與性質決定了臨床表現型的嚴重程度光譜：

極輕微／較輕微： 低軟骨發育不全（hypochondroplasia），通常由酪胺酸激酶 1 域（tyrosine kinase 1, TK1）變異所致。患者缺乏 ACH 典型的三項特徵（近端股骨透亮區、雙臂近端不成比例縮短、顯著中臉骨骼異常），面部特徵較為溫和。
典型： 軟骨發育不全（achondroplasia），由跨膜域（transmembrane domain）突變（p.Gly380Arg）引起。
重度： SADDAN 症候群（Severe Achondroplasia with Developmental Delay and Acanthosis Nigricans），由酪胺酸激酶 2 域（TK2）變異引起，伴隨嚴重智力發展遲緩與黑棘皮症。
極重度／致死性： 致死性骨發育不全（thanatophoric dysplasia, TD Types I/II），由胞外域（extracellular domain）變異引起，幾乎為致死性。

產前與產後診斷

臨床病例 1（產前發現）

一位 36 歲初產婦（G1P0），孕期 32 週時進行胎兒超音波生長超音波檢查，發現胎兒股骨長度（femur length, FL）過短。進行單基因非侵入性產前檢測（single-gene non-invasive prenatal testing, NIPT），結果顯示 FGFR3 突變陽性。家族中無基因性身材矮小病史。

講者指出，自 2023 年起（以美國為例），單基因 NIPT 已應用於臨床。只要孕婦本身未患有該基因疾病，透過母體血漿游離 DNA（cfDNA）次世代定序（NGS），檢測胎兒新發突變的敏感度與特異度均超過 99%。該檢測最早可在懷孕 9 週時執行，因此許多家庭在孕期 14 週前即得知胎兒患有 ACH。

Slides 延伸補充：單基因 NIPT 僅針對具備產前影像可驗證且具備臨床處置必要性的特定基因疾病，包括 ACH、致死性骨發育不全（TD）、低軟骨發育不全、Costello 症候群、Antley-Bixler 症候群、Ⅰ型第 1/2 型成骨不全症等。

若 NIPT 提示 ACH 陽性，可結合產前超音波（或部分地區使用的胎兒 CT/MRI）評估股骨長度、頭圍（head circumference）、前額突出、肋骨與胸廓大小及手指形態。超音波異常特徵通常在孕期 24 週後變得更為明顯。

產後確診與早期處置

嬰兒出生後，可透過下列方式確診：

骨骼 X 光檢查（Skeletal Survey）： ACH 具有高度特徵性的 X 光表現：
- 骨盆呈方形（square pelvis），伴隨狹窄的薦坐骨切跡（narrow sacrosciatic notch）。
- 股骨遠端骨骺呈人字形／V 形（chevron shape）。
- 近端股骨幹骺端放射透亮區（radiolucency of proximal femoral metaphysis）。
- 椎弓根過短（short vertebral pedicles）與椎弓根間距向下逐漸狹窄（interpedicular narrowing）。
- 手指短粗且呈三叉手配置。
分子基因檢測： 針對 FGFR3 的 c.1138G>A 或 c.1138G>C 進行標靶定序。若臨床特徵不明確，可考慮骨骼發育不良基因 Panel 或全外顯子定序（WES）。

早期診斷與美國小兒科學會（AAP）指南

美國小兒科學會（AAP）於 2020 年更新了 ACH 健康監督指南（Health Supervision Guidelines）。講者主張應在新生兒出院前盡早辨識並確認 ACH，因為 ACH 嬰兒在出生後第一年內曾被報告有約 5% 的猝死風險，枕骨大孔狹窄與顱頸交界受壓是重要考量。因此，確診新生兒需要適當的 car seat study、神經學評估與跨專科追蹤。

精準醫學與促進生長治療

內分泌科醫師的角色演變

內分泌科醫師是生長調控的專家。過去，隨著基因重組生長激素（rhGH）獲得批准，內分泌科建立了多學科門診（如 Prader-Willi 症候群、Turner 症候群、Noonan 症候群門診）。ACH 患者常需每 3 至 4 個月回診接受生長評估與注射治療追蹤，內分泌科醫師因而可能成為協調長期照護的核心成員。

Slides 延伸補充：生長激素（rhGH）於 1985 年在美國獲批用於兒童 GHD；日本於 1997 年率先批准 rhGH 用於 ACH。全基因組關聯研究（GWAS）已發現超過 600 個與人類身高相關的基因變異，其中軟骨細胞分化與軟骨板發育（如 FGFR3、NPR2、PTHrP、SOX9、ACAN 等）扮演關鍵角色。

ACH 精準治療的作用機制

在 ACH 的軟骨細胞中，FGFR3 恆常性活化（gain-of-function）會過度抑制軟骨細胞的增殖與肥大（hypertrophy）。目前發展出兩大精準治療機制：

C 型利鈉胜肽（CNP）類似物（CNP Analogs）：
- 機制比喻： 相當於「踩住煞車踏板的下方，使煞車（FGFR3 下游過度抑制信號）無法被踩下」。CNP 結合至 NPR2 受體，增加胞內 cGMP，從而拮抗 FGFR3 下游的 MAPK/ERK 傳導路徑。
酪胺酸激酶抑制劑（Tyrosine Kinase Inhibitors, TKI）：
- 機制比喻： 相當於「直接切斷煞車系統的電源」。TKI 直接抑制 FGFR3 催化域的磷酸化，阻止下游信號活化。

核准與研發中的藥物細節

藥物名稱 (學名/INN)	劑型與給藥頻率	作用機制分類	臨床試驗與數據亮點	目前批准狀況／進展
vosoritide	每日一次皮下注射（SC daily, 15 mcg/kg/day）	CNP 類似物	Phase 3 (5-18歲): 年化生長速率（AGV）增加 +1.57 cm/year（+0.28 SD）。 3.5年延伸研究: 身高 Z-score 累積提升 +1.0 SD。嬰幼兒研究 (3-59個月): 身高提升 +0.25 SD。	美國 FDA 於 2021 年 11 月批准 5 歲以上；2023 年 10 月擴展至出生起所有骨骺未閉合兒童。歐洲、澳洲等國亦獲批。
navepegritide	每週一次皮下注射（SC weekly, TransCon CNP）	長效型 CNP 長效前藥	ApproaCH Phase 2/3 (104週數據, ≥5歲): 52 週時與對照組相比 AGV 淨差 +1.78 至 +1.97 cm/year；104 週時 CDC 身高 Z-score 增加 +0.38 / +0.75 SD。	美國 FDA 於 2026 年 2 月批准用於 2 歲及以上患者。
navepegritide + lonapegsomatropin	每週一次雙藥聯合（TransCon CNP + TransCon GH）	CNP 類似物 + 長效生長激素	COACH Phase 2（52 週，2–11 歲）：初治組（naive）AGV 達 8.80 cm/year，既往接受 navepegritide 組（experienced）達 8.42 cm/year；試驗並觀察到臂展與體型比例改善。	Phase 2 概念驗證資料；仍需較長期追蹤。
infigratinib	每日一次口服（Oral FGFR1-3 TKI）	小分子 TKI	PROPEL2 Phase 2 (2.5-11歲): AGV 增加 +2.5 cm/year，身高 Z-score 增加 +0.54，上下半身比例（U/L ratio）改善 -0.12（18個月）。	Phase 3（3至<18歲）已完成收案；Phase 2（<3歲）招募中。
dabogratinib	口服（Oral FGFR3 選擇性 TKI）	選擇性 FGFR3 TKI	標靶選擇性抑制 FGFR3，減少對 FGFR1/2 的影響。	Phase 2 招募中（3-10歲）。

講者提醒，這些研究的年齡、樣本數、追蹤期與設計不同，尤其 navepegritide 與雙藥資料仍小，不能以表中數值直接進行跨試驗療效排名；出生即開始 vosoritide 也缺乏相對應的隨機試驗資料。

外科骨骼延長術（Limb-Lengthening）

在精準藥物問世前，外科肢體延長術是少數能大幅增加身高的手段。該手術極具爭議性且過程漫長（耗時數年，需逐一對股骨、脛骨或肱骨進行分段延長），且伴隨高併發症風險與龐大醫療費用（在美國多需自費）。此外，小矮人社群（Little People of America, LPA）對於肢體延長術與新藥治療持多樣化的文化態度；內分泌醫師在與家長討論治療選擇時，必須保持高度敏感性與尊重的溝通態度。

全生命週期多學科照護與併發症管理

講者強調，照護 ACH 患者絕不能僅關注「身高」，必須預防並處置全生命周期的醫療併發症。門診常遇到兩類截然不同的家庭：一是第三或第四代 ACH 家族，對疾病自認非常熟悉；二是首次面對 ACH 診斷的新生兒父母，極度焦慮且資訊缺乏。

ACH 各年齡層的關鍵併發症

嬰兒期應留意枕骨大孔狹窄、中央型或阻塞型睡眠呼吸障礙、中耳炎與胸腰椎後凸；兒童期常見傳導性聽力損失、脊椎狹窄與膝內翻；成人期則可能有慢性疼痛、40 歲後身體功能下降與功能障礙。投影片另列出「部分患者預期壽命可能縮短約 10 年」，但講者明確表示不確定這項估計是否真實，不能當作所有患者的確定預後。

臨床病例 1 續（4 個月大嬰兒接受 vosoritide 治療）

該名嬰兒在產前即完成諮詢，出生第一個月內即開始接受 vosoritide 治療。4 個月大時進行多頻道睡眠電圖（Polysomnography, PSG）檢查，結果令人震驚：

呼吸不適指數（RDI）：54 次/小時
阻塞性睡眠呼吸中止指數（OAHI）：47.5 次/小時
中央型睡眠呼吸中止指數（CAI）：6.4 次/小時
最低血氧飽和度（SpO2 nadir）：降至 81%

講者獲得報告後，立即會同神經外科、睡眠醫學科與耳鼻喉科（ENT）團隊，於次日將嬰兒送入手術室進行枕骨下減壓手術（suboccipital decompression surgery）。術後追蹤 PSG 顯示睡眠呼吸中止獲得戲劇性改善，嬰兒生長發育轉為良好。

臨床推理重點： ACH 嬰兒可能同時出現阻塞性與中央型睡眠呼吸中止，單憑 PSG 不一定能判定問題源自上呼吸道狹窄或枕骨大孔壓迫。講者主張新生兒應儘早接受熟悉 ACH 的團隊評估，結合神經學檢查、睡眠醫學與影像判讀。她無法把此病例的異常歸因於 vosoritide，因為這也可能是 ACH 本身的併發症；重點是不能因已開始精準治療而忽略例行篩檢。

臨床病例 2（8 歲女孩未曾接受追蹤）

一位 8 歲 ACH 女孩，因上課無法保持清醒、日間過度嗜睡，且生長曲線偏離 ACH 專用生長圖譜而來診。該女孩來自第四代 ACH 家族，家人認為「不需要看遺傳科或內分泌科」。門診安排 PSG 檢查，結果顯示：

呼吸干擾指數（RDI）：高達 170 次/小時，其中 obstructive apnea-hypopnea index 為 166.4 次/小時
最低血氧飽和度降至 70%；睡眠時 CO2 >50 mmHg 的時間比例為 57.1%

患者隨後接受了扁桃腺與腺樣體切除手術（adenotonsillectomy）。術後在未使用任何促進生長藥物的情況下，僅因夜間睡眠品質與缺氧改善，生長速率即出現顯著的追趕生長（catch-up growth）。

各系統處置細節與生活照護

胸腰椎後凸（Thoracolumbar Kyphosis）： 約在出生後 4 個月（學習坐立時）最為明顯。隨著孩子在 2 歲左右學會獨立行走與背肌張力增強，大多數後凸會自然改善。切勿過早給予背架（bracing）。 Slides 延伸補充：背架使用適應症僅限於：後凸角度 >50°、結構僵硬（stiff）、年齡 >2 歲，或伴隨進行性椎體前緣楔形變（progressive anterior vertebral wedging）。
肥胖與代謝特徵： 肥胖在 ACH 兒童與成人中很常見。講者依個人臨床觀察指出，有些同時出現黑棘皮症（acanthosis nigricans）的 ACH 兒童，其代謝檢驗仍正常，糖尿病發生似乎低於她原先預期；她在 Duchenne muscular dystrophy（DMD）患者也有類似印象。這不是已證實的保護機制，目前亦缺乏 GLP-1 receptor agonist 用於 ACH 肥胖的實證資料。
醫療家園（Medical Home）的責任： 若內分泌科醫師開立了 vosoritide 或 navepegritide 等稀有疾病精準治療藥物，內分泌醫師即承擔了協調跨科別照護（耳鼻喉科、神經外科、骨科、睡眠醫學、物理治療）的責任，確保患者不會因開始「新藥治療」而漏掉致命併發症的例行篩檢。
語言與溝通的敏感性：
- 描述身高時，建議使用「平均生長（average growth）」替代「正常身高（normal height）」。
- 尊稱用語首選：「侏儒（dwarf）」、「小矮人（little person / LP）」或「短身材者（person of short stature）」。
- 「midget」一詞已不被接受，且多數短身材者認為具有冒犯性；應詢問並尊重個人偏好的稱呼。

現場問答

Q1：座長提問——關於 ACH 肥胖患者不常發展出糖尿病的現象，是否有相關機制解釋？

Nadia Merchant 醫師： 她不知道確切原因，也未在文獻中見到明確答案。她在部分有黑棘皮症的 ACH 兒童看見正常代謝檢驗，在 DMD 族群也有糖尿病低於預期的臨床印象；是否存在保護因子、藥物會不會揭露原本未見的代謝問題，都仍是待研究的假說。講者因此主張以 registries 與真實世界資料持續追蹤，而不是把觀察當成已證實機制。

Q2：聽眾／座長提問——隨著新藥臨床試驗的開展，對 ACH 疾病整體的認識有何實質改變？

Nadia Merchant 醫師： 新藥研發的附加價值，是促使醫療界建立 registries 與縱向追蹤，因而累積 ACH 專用生長曲線、枕骨大孔狹窄、脊椎狹窄與睡眠檢查等自然史資料。過去許多患者只看過一次遺傳科，因為當時沒有治療便不再回診；現在較密集的追蹤讓臨床團隊逐步看見原先未知的問題，但仍需更多資料才能建立答案。

Q3：座長提問——從遺傳學與分子機制角度，如何看待長效型生長激素（lonapegsomatropin）聯合長效型 CNP 類似物（navepegritide）的雙藥療法？是否會過度活化下游路徑（如 JAK2、SHP2 或 RAS-MAPK）而帶來安全疑慮？

Nadia Merchant 醫師： 我們目前僅有 COACH 試驗 52 週的初步數據。理論上，生長激素確實能刺激幾乎所有個體的骨骼生長，但我們必須保持極度審慎與批判性的態度。我的核心疑慮包括：

併發症是否惡化： 生長激素是否會加重軟組織增生，從而惡化扁桃腺肥大、睡眠呼吸中止或脊椎狹窄？
生物力學與體型比例： 強行加速生長是否會改變患者的身體重心（center of gravity）、步態（gait）或骨骼承受力？
骨骼品質： 骨骼快速生長是否會導致骨質疏鬆或應力性骨折？我們追求的是「勻稱且具備功能性的生長」，而非單純的數字增加。未來的臨床試驗必須長期追蹤患者的步態分析、骨密度以及長期關節健康，這正是我們需要持續進行嚴謹科學研究的原因。

座長： 非常認同。生長激素在 Prader-Willi 症候群中也有加重睡眠呼吸中止的先例，因此術前與治療前的睡眠評估至關重要。感謝 Merchant 醫師帶來這場精彩且全面的演講。