印記疾病、生長衰竭與促生長治療的最佳化（Imprinting Disorders and Growth Failure: Optimizing the Role of Growth-Promoting Therapies）

會議／場次： ENDO 2026／SY52-03
短講： Imprinting Disorders and Growth Failure: Optimizing the Role of Growth-Promoting Therapies
講者： Irène Netchine, MD, PhD

整理稿

從一位複雜生長受限女童，看營養、生長、青春期與代謝的交互作用

主持人介紹來自 Hôpital Armand Trousseau 與 Sorbonne Université 的 Irène Netchine 教授，並提到臨床常用的 Netchine–Harbison Clinical Scoring System。講者將主題擴及 Silver–Russell syndrome（SRS）、Temple syndrome（TS）及相關 imprinting disorders，核心不是只追求身高，而是理解 nutrition、growth、puberty 與 metabolism 之間狹窄而動態的平衡。

講者先分享一位長期追蹤女童：第二孕期即發現 severe intrauterine growth restriction，birth weight −3.6 SDS、birth length 接近 −6 SDS，出生時有 relative macrocephaly。前 3 年需 enteral feeding，GH 很早開始；4.5 歲出現 central precocious puberty，接受 GnRH analog；bone age 仍快速前進，之後再加 aromatase inhibitor。10 歲發生 type 2 diabetes 並開始 metformin。最終身高 145 cm，較出生時的嚴重程度與家族預期更好。演講結尾才揭曉，她同時帶有 11p15.5 H19/IGF2 loss of methylation 與 14q32.2 DLK1/MEG3 loss of methylation，兼具 SRS 與 TS 的表觀遺傳特徵，也解釋極早的青春期發動。

講者揭露曾參與 Novo Nordisk advisory board，並接受 Merck 與 Pfizer 的研究資助。

Genomic imprinting 的基本機制與親緣衝突理論

多數人類基因由父母兩個 allele 共同表現，但 imprinted genes 只表現 paternal 或 maternal allele。這種 monoallelic expression 由 allele-specific DNA methylation 與 histone modifications 維持，位置常在 differentially methylated regions（DMRs）或 imprinting-center regions（ICRs）。正常平衡時 methylation index 約為 50%。

Kinship／parental-conflict theory 提出，maternally expressed genes 通常限制 fetal growth，paternally expressed genes 則促進 fetal growth。這些基因參與 embryonic／placental development，也調節 postnatal growth、metabolism、puberty 與 cognition。致病機制可包括含 imprinted genes 區域的 deletion／duplication、imprinted gene mutation、uniparental disomy（UPD），以及造成 loss or gain of methylation 的 epimutation。

Silver–Russell syndrome 與 Temple syndrome：臨床重疊但需分子確診

SRS 的六項 Netchine–Harbison criteria 為：出生時 small for gestational age、postnatal growth failure、relative macrocephaly at birth、protruding forehead、body asymmetry，以及 early-childhood feeding difficulties／low BMI。符合至少 4/6 時應考慮診斷；這套分數刻意追求高 sensitivity，而不是把它視為最終 molecular diagnosis。

SRS 最主要分子機制位於 11p15.5 H19/IGF2 imprinting region。Paternal allele 的 methylation 支持 IGF2 expression；maternal allele 則表現 H19 noncoding RNA。約半數 SRS 患者有 H19/IGF2 ICR loss of methylation，使 IGF2 expression 下降；這類 epigenetic anomaly 常為 postzygotic mosaic。HMGA2、PLAG1 與 IGF2 也形成促進 IGF2 expression 的 pathway：過度表現可能與 tumorigenesis 有關，loss-of-function 則可造成 growth restriction 與 SRS-like phenotype。另一機制是 upd(7)mat，約占 molecularly confirmed SRS 的 10%，但主導生長受限的 chromosome-7 gene 仍未確定。

Temple syndrome 來自 chromosome 14q32.2 DLK1/MEG3 region 異常。患兒可在 2 歲後轉為 overweight，常有 severe neonatal hypotonia，幾乎都會出現 precocious puberty，也可能有 behavioral disturbance。約三分之二 TS 患者在 SRS clinical score 呈陽性；增加的 maternal noncoding-RNA expression 可能使 IGF2 降低，程度可接近 11p15 LOM SRS，這是兩者 phenotype 高度重疊的可能解釋。

更新共識的診斷路徑：clinical score 用來懷疑，molecular testing 用來定義

更新國際共識強調，SRS 應定位為 molecular diagnosis；clinical scoring system 是初始 case-finding 工具。當分數提示 SRS，first-line DNA methylation testing 應涵蓋 11p15.5、chromosome-7 markers 與 14q32.2 Temple-syndrome region。陽性結果可導向相應的 SRS 或 TS care pathway。

若 methylation testing 陰性，應進一步檢查 copy-number variants、single-nucleotide variants 與 UPD，並考慮 upd(14)mat、upd(16)mat、upd(20)mat 等 differential diagnoses。所有檢查陰性時仍可暫時維持 clinical suspicion，但必須定期重新評估，因為 alternative diagnosis 可能改變治療；若懷疑 mosaic epimutation，second tissue（例如 skin biopsy）也可能有價值。

精準分子診斷的目的不只是命名疾病，而是讓營養、GH、青春期抑制與代謝監測符合實際病因，並避免 differential diagnosis 下可能不適當的治療。

營養處置與 GH：先處理熱量缺口，但不能把「正常體重」當成單一目標

SRS 兒童可能嚴重 undernourished，合併 fasting hypoglycemia、fatigue 與 muscle hypoplasia。共識建議在 GH 前先開始 nutritional intervention，但「addressed」不等於必須完全解決營養問題才可治療；GH 本身也可能改善 appetite 與 body composition。Enteral tube feeding 應在可安全避免時避免，因為 slow gastric emptying、失去 oral feeding ability 等 complication 在此族群特別重要。

Cyproheptadine 可作短期 appetite-stimulant trial，已有資料顯示可改善 weight 與 growth velocity；若無反應或 BMI 過度上升就應停用。這些患兒因 severe fetal growth restriction 而有異常 body composition、low muscle mass 與較高 type-2-diabetes risk，可能從沒有 hunger、營養不足快速轉為 overfeeding 與 overweight。家屬必須知道 nutritional goals 會隨年齡改變；應每年篩檢 insulin resistance 的 physical 與 biochemical indicators，若可行也評估 body composition。

GH 以 SGA indication 在美國與歐洲使用，目標包括 linear growth、增加 lean mass、改善 appetite 與降低 hypoglycemia risk。現有 evidence 以 daily GH 為主；講者對 long-acting GH 的疑問來自 hypoglycemia risk 與此族群常見 elevated baseline IGF-1，不能把它延伸成已證實的禁忌。以低劑量 GH 治療前兩年的資料顯示 growth velocity 改善，且 4 歲前開始通常效果較佳，也可改善 weight-for-height、BMI，並減少 enteral feeding 或 cyproheptadine 的需要。

Pubertal catch-down、GnRH analog 與 anastrozole：保留 adult-height potential 的個別化策略

SRS 兒童接受 GH 的總 height gain 可接近 non-SRS SGA children，但從 pubertal onset 到 adult height 的 height SDS decline 往往更陡。Adrenarche 與 puberty 可伴隨 bone age 快速成熟，使 pubertal growth spurt 不足；講者舉例一名長期 GH 治療男童，因骨齡快速融合，final height 僅 138 cm。

在 SRS 女童資料中，GH 加 GnRH analog 的 median pubertal height gain 約 26 cm，多數完成治療並達 adult height 者高於 −2 SDS。更新共識建議，若有 central pubertal onset，可與家庭討論至少 2 年的 individualized GnRH-analog suppression，以保留 adult-height potential。

講者團隊另以很小的 anastrozole-versus-placebo 資料探索 anastrozole：18 個月治療期間 bone age 前進 7 個月，placebo 組為 15 個月。樣本很小、仍需更多資料，因此只應在 adult height 嚴重受損的特定 boys、prepubertal girls，或 central puberty 已由 GnRH analog 抑制但 bone age 仍快速前進的 girls 個別考慮，不能常規化。

病例曲線呈現的實務差異：相同疾病名稱不代表相同路徑

一名 11p15.5 LOM SRS 男童很早開始 GH；central puberty 發動時已達 145 cm。因明顯 limb-length discrepancy，家庭與 orthopedist 討論後使用 GnRH analog 2 年，為 epiphysiodesis 保留空間；停藥後進入良好 pubertal growth spurt，BMI 與活動力均佳。

另一名晚期轉介、已 overweight 的 SRS 男童，曾因 slipped capital femoral epiphysis（SCFE）停 GH；與 orthopedist 討論後重新開始，並因 severe insulin resistance 使用 metformin，BMI 已開始改善。這裡不是「切除」股骨頭，而是需辨識 GH 期間的 orthopedic complication 並個別決定是否重啟。

Temple-syndrome 案例同樣呈現高度變異。一名 severe neonatal hypotonia 女童早期使用 GH，6.5 歲因 precocious puberty 開始 GnRH analog、11 歲停用，12 歲因 severe sleep apnea 停 GH；之後 puberty 進展良好，身高超過 154 cm，BMI 亦佳。另一名晚期轉介女童已有 precocious puberty、sleep apnea、type 2 diabetes 與 advanced bone age，治療包含 GnRH analog、metformin、GLP-1 analog 與 individualized anastrozole。Temple-specific guideline 尚未建立前，共識建議暫沿用 SRS management framework。

成人期不是「身高治療結束」：即使 BMI 正常也可能有 cardiometabolic risk

Russell 於 1954 年描述的早期病例之一，在 2015 年、接近 70 歲時證實有 11p15 loss of methylation。患者外觀不胖，仍有 type 2 diabetes、osteopenia 與 testosterone deficiency。成人 cohort 也顯示 molecularly confirmed SRS 患者相較 control 有較低 bone mineral density、較高 fat percentage 與較低 lean mass，即使 BMI 不特別高仍然如此。

因此 transition 與 adult care 應持續避免快速／過度 weight gain，每年監測 blood pressure、insulin resistance 與 diabetes，注意 girls 的 PCOS risk，必要時考慮 metformin，並長期支持健康體重與 body composition。講者認為，即使沒有 overweight，這群患者仍可能有較高 metabolic-syndrome risk；目前成人長期資料不足，需要 international cohorts、patient organizations 與臨床／研究團隊持續合作。

現場問答：骨齡、gastrostomy、幼兒營養目標與分子陽性率

主持人先問 anastrozole girls 的 puberty 是否仍正常進展。講者澄清，兩名 girls 的 central puberty 原本已由 GnRH analog 抑制；加入 aromatase inhibitor 是因 bone age 仍前進，治療後骨齡得到控制，而 central puberty 維持受抑制狀態。

對 imprinting disorder 為何造成 precocious puberty，講者表示 14q32.2／Temple syndrome 中 DLK1 被認為涉及其中，但 SRS 的具體機制仍未知。其團隊未找到單一 methylation cause；已知 insulin resistance、BMI change 與 rapid weight gain 都可能促進青春期發動，但更深層調控仍待研究。

關於 gastrostomy，講者回顧 30–40 年前 severe SRS 常被常規置管，但後來看到失去 oral feeding、slow gastric emptying 等多項 complication。目前其中心盡量避免，經驗上不足 10% 最終需要 gastrostomy。患兒不可 fasting；不能進食或生病時應立即就醫。只有在安全可行時，避免置管才有利 oral-feeding development，不能把這項偏好解讀為絕對禁止必要的營養支持。

對約 2 歲幼兒的具體 nutrition target，講者提出其團隊使用的 BMI 約 11–12、ideal weight-for-height 約 80%。這看似很低，理由是患者 lean mass 極少，若按一般兒童 100% ideal weight-for-height 追餵，實際 body composition 可能已過度脂肪化。這是專科照護語境下的目標，需依年齡、hypoglycemia risk、growth 與 body composition 個別調整。

最後，若在所有 SGA children 中篩檢，SRS／TS molecular diagnosis 比例很低；講者估計在符合 全部 6/6 Netchine–Harbison criteria 的 children 中，molecular-positive rate 約 60%。這個估計不應擴大套用到所有僅達 4/6 的兒童。