腎上腺功能不全的糖皮質素替代治療：是否存在客觀生物標記？（Glucocorticoid Replacement Therapy in Adrenal Insufficiency: Are There Any Objective Biomarkers?）

會議／場次： ENDO 2026／From Bench to Bedside: Tools for Personalized Care in Adrenal Disorders（SY56）
短講： SY56-01／官方 agenda presentation ID 3332922-2907543
講者： Irina Chifu, MD（University Hospital Würzburg）

整理稿

生理性替代治療仍未解決的核心問題

在 hydrocortisone 出現以前，腎上腺功能不全（adrenal insufficiency, AI）幾乎等同致命疾病；替代治療雖大幅改善存活，現代 cohort 的死亡率仍高於對照族群，主要與心血管事件、惡性腫瘤、感染與 adrenal crisis 有關。這使臨床必須重新檢視：現行治療可能仍無法以真正生理性的方式補充 cortisol，部分患者的 fludrocortisone 替代也可能不夠理想。

患者常在 supraphysiologic peak 與 subphysiologic trough 之間擺盪，身體與心理生活品質都會受到影響，也會反映在工作能力下降、改做兼職、失能退休或缺勤。理想目標是在生活品質與長期臨床結果之間取得平衡，但健康腎上腺具有複雜的circadian 與 ultradian pulsatile secretion，而且存在顯著的個體間及個體內變異，並不是固定曲線可以簡單複製。

標準每日三次 hydrocortisone 會形成給藥後高峰與兩次給藥間低谷，也無法重現清晨生理性上升。Plenadren 可改善日間 cortisol profile，卻不能補回 early-morning rise；Chronocort（Efmody）則可較接近清晨上升。連續皮下 hydrocortisone pump 可能更接近脈衝分泌，部分研究顯示身心健康改善，但目前屬 off-label、可近性有限，且不同 cohort 的結果不一致。即使未來能更廣泛使用 pump，仍需要 biomarkers 來決定劑量、時點與脈衝安排。

講者期待未來的 AI 管理能接近糖尿病模式：一方面有類似 HbA1c 的長期累積暴露指標，另一方面有類似 continuous glucose monitoring 的晝夜動態指標，再把這些量測與過量或不足暴露的臨床結果連結，包括 cardiometabolic risk、adrenal crisis、住院與生活品質。目前最可能的答案不是單一 biomarker，而是把累積暴露、circadian pattern 與臨床結果放進同一套評估架構。

本場可辨識的投影片內容僅有具名標題頁，因此以下數據依演講逐字稿呈現，不另推論未顯示的圖表細節。

現階段可使用的臨床與生理量測

2006 年 Wiebke Arlt 團隊把 hydrocortisone 給藥後三個時間點的 serum cortisol，與體重、glucose、electrolytes、blood pressure 及主觀症狀組成的臨床分數比較；分數高於 +2 視為 over-replacement，低於 −2 視為 under-replacement。三組的 cortisol 值高度重疊，顯示臨床表現與定時 serum cortisol 也許能辨識非常明顯的過量或不足，卻難以區分中間地帶的細微失衡。講者團隊在 registry 中依 adrenal-crisis 頻率分組後，也看到症狀大幅重疊，無法只靠這些表現找出最脆弱的患者。

研究者因此轉向不同 compartment。Sodium 不只存在於 plasma，也儲存在 skin、muscle 與 bone。Sodium MRI 顯示，新診斷患者的 tissue-sodium signal 較低，開始替代治療後向健康對照靠近；但慢性 AI 患者長期追蹤時又高於配對對照，且與替代治療相關，可能提示 over-replacement。這項檢查不適合日常調整劑量，卻提示 tissue sodium 與 blood pressure 可能提供間接訊號。

講者團隊正在分析的 registry 資料顯示，即使未服降壓藥，接受標準替代的患者仍常見 nighttime hypertension；ambulatory blood pressure 較高者的 glucocorticoid exposure 也較高，並反映在 urinary cortisol 與 free plasma metanephrine。故 24-hour ambulatory blood pressure monitoring（ABPM）可能是較容易落地、可反映 circadian disruption 的工具，但仍需進一步驗證其如何指導實際調藥。

Salivary cortisol profile 能觀察一天內的節律。一項 20 位 Addison disease 患者的小型前瞻性研究，讓醫師把每日兩次改為三次給藥，再依 salivary profile 微調，使曲線更接近健康對照，並伴隨睡眠障礙與疲勞改善。CHAMPAIN study 是 double-blind、double-dummy、randomized crossover study，比較 Plenadren 與 Chronocort；Chronocort 達成恢復 early-morning serum cortisol 的主要終點，也呈現較生理性的 profile，並改善 fatigue 與多項健康相關生活品質。因此，salivary profile 是目前頗具實用潛力的治療評估工具。

Urinary cortisol 無法呈現日內變化，卻可估計每日累積 glucocorticoid exposure。為期 12 週的 randomized crossover study 將傳統每日三次 hydrocortisone 改為 dual-release hydrocortisone（Plenadren），原本偏高的 urinary steroid profile 明顯下降並靠近健康對照，也和包括較晚時段在內的 plasma exposure 相符；升高的 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1（11β-HSD1）活性亦下降，但未完全回到對照水準。它不是完美工具，卻可能比單一時點 serum cortisol 更能反映總暴露。

Hair cortisol 每約 1 cm 可代表一個月，概念上接近長期累積指標。64 位 AI 成人與 64 位配對對照的研究中，患者 hair cortisol 較高；患者內部的較高值與 glucocorticoid exposure、BMI、腰圍及 blood pressure 相關，較低值則與較嚴重 fatigue 和 pain 相關。另一方面，頻繁發生 crisis 的患者雖使用較高劑量且 hair cortisol 較高，仍持續發生 crisis，表示它不足以單獨指導這個高風險族群。

這批患者原先來自兩年前瞻性 cohort，當時唯一能預測再發 crisis 的因素就是已經發生過 crisis；16 年後，早期 crisis 史仍是最強訊號。長期資料另提供探索性線索：每日多次給藥相較單次給藥可能較有利，而多次使用 long-acting glucocorticoid 者的住院型嚴重 crisis 風險也似乎較低。這些觀察支持較接近 circadian pattern 的方向，但不能被解讀為已證明特定 regimen 具有保護因果效果。

FKBP5：連結短期反應與長期暴露的候選標記

FKBP5 是最強烈受 glucocorticoid 誘導的基因之一。它編碼 glucocorticoid receptor 的 co-chaperone，參與 short-loop negative feedback；glucocorticoid exposure 會增加 FKBP5 expression，並降低 glucocorticoid-responsive regions 的 methylation，使其活性增加。

短期反應方面，10 位 autoimmune Addison disease 患者接受 hydrocortisone 100 mg IV 後，FKBP5 expression 在兩小時內顯著上升，之後數小時逐步下降。這顯示 FKBP5 mRNA 能反映急性 exposure，但在較生理濃度及日常替代情境下仍缺資料；Cushing syndrome 在治癒性手術後，FKBP5 mRNA 也會向健康對照水準回復。

長期反應方面，健康受試者連續 30 天以上收集 awakening 與 bedtime salivary cortisol，兩者和 FKBP5 兩個 intronic glucocorticoid-response region 的 CpG methylation 呈負相關；相關性以前三週 exposure 最強，最近一週最弱，提示 methylation 可能較接近慢性而非即時暴露。

講者團隊的已發表分析包含 120 位 chronic AI 患者（72 primary、48 secondary）與 64 位 cortisol-producing adrenal adenoma 患者。AI 患者的 FKBP5 methylation 與 replacement dose、urinary cortisol 及 salivary cortisol 呈顯著負相關。只有 10 位患者把全部劑量集中於每日一次，因此未達統計顯著；但在相同總劑量下，單次晨間給藥者多個區域的 methylation 較低，提供「較不生理的高峰可能留下不同生物訊號」的假說，仍需更大 cohort 確認。

團隊原先預期 AI 會落在 cortisol-producing 與 nonfunctioning adrenal adenoma 之間，結果 AI 的 FKBP5 methylation 卻與 cortisol-producing adenoma 相近、甚至更低。這提示即使總替代劑量在建議範圍內，口服給藥造成的 glucocorticoid peaks 仍可能帶來可觀的組織暴露；但不能據此直接宣稱其生物傷害已等同 Cushing syndrome。講者也強調，多數 biomarker 研究都在已知不生理的 replacement regimen 中完成，這本身就是研究限制。

Multi-omics 與 digital biomarkers

一項 10 位 AI 患者的 randomized crossover study，比較 24 小時 saline-withdrawal phase 與 24 小時 hydrocortisone-infusion phase，兩次 phase 相隔二至五週，並整合 peripheral-blood-mononuclear-cell transcriptomics、adipose-tissue transcriptomics、plasma microRNA 及 serum metabolites。共有九個 genes 在 blood 與 adipose tissue 呈相同方向變化；其中與 glucocorticoid sensitivity 有關的 DCK 值得注意。Hypernetwork analysis 則找出 miR-122-5p，其與 cortisol exposure 及 FKBP5 expression 相關，是另一個候選標記。

固定每半年或一年門診一次，無法捕捉每天 stress demand 的改變。講者團隊規劃以 app-based ecological momentary assessment 長期記錄 daily performance、stress dosing、symptoms、emergencies、adrenal crisis 與 fatigue，再嘗試納入 clinical decision-support system。Mayo Clinic 也正進行結合 Oura Ring 與 longitudinal symptoms、quality of life、sleep、cognition、glucocorticoid dose 及 medical events 的觀察性研究，希望預測患者較可能進入 illness period 的時段。逐字稿並未提供特定裝置訊號的已驗證效能，因此這些工作目前仍屬研究階段。

臨床結論

Biomarker 研發形成一個循環難題：需要更生理性的 treatment setting 才能發現可靠標記，但也需要可靠標記才能把治療調整得更生理。現階段 routine clinical 與 biochemical measures 仍會繼續使用，只是主要能辨識極端；urinary steroid profile 可能反映累積 exposure；hair cortisol 可提供較長時間尺度的訊號，但受髮長、染髮與無足夠頭髮限制；ABPM 與 salivary profile 則較有機會反映 circadian exposure。

真正能改變照護的 biomarker，必須在更生理性的替代療法中，經大型、協作、長期且具介入性的研究驗證，並和 adrenal crisis、住院、cardiometabolic outcome 與生活品質等臨床終點連結。

現場問答

挪威 crisis 調查與提早就醫。 一位聽眾表示，挪威 24 年資料中 severe crisis 沒有增加，但沒有 hemodynamic instability 的 incipient 或 milder crisis 增加；這可能代表衛教促使患者較早就醫。Irina Chifu 回應，德國 national education program 後的資料也顯示 hospitalized crisis 大致不變，而能在 ambulatory setting 治療後返家的事件增加。這與「出現危機徵兆時應尋求照護」的衛教方向一致，但不代表所有 crisis 都能被完全預防。

Secondary AI 的 residual cortisol function。 Wenyu Huang 醫師以 primary hypothyroidism 有 TSH 可協助調藥為例，詢問 secondary AI 患者若晨間給藥前仍有 endogenous cortisol，是否可依 residual function 分級替代，而非一律給 full replacement。講者指出目前缺乏良好的 prospective interventional study；團隊 cohort 中，較高 replacement dose 與較低 endogenous steroid precursors 相關，可能是外源劑量所致，但沒有看到與 crisis frequency 的相關。Residual adrenal function 很可能重要，現階段尚無足夠證據建立精準分級策略。

較高 replacement dose 為何與更多 crisis 相關。 座長詢問這是患者或醫師因既往 crisis 而預防性加量，還是 glucocorticoid sensitivity 較低。講者表示，高風險患者進入研究時就使用較高劑量，之後即使依 stress rules 調整仍持續發生 crisis。Registry 中 frequent-crisis 患者也較常有可能影響吸收的 gastrointestinal disease，且 glucocorticoid receptor 與 mineralocorticoid receptor polymorphisms 可能影響 sensitivity 與 blood pressure，因此原因不會只有一個。

不能忽略 mineralocorticoid replacement。 Gordon Cutler 醫師以臨床案例提醒，原發性腎上腺破壞可能逐步進展；若只增加 glucocorticoid、沒有重新評估 aldosterone deficiency，患者仍可能處於嚴重缺鹽風險。Fludrocortisone 劑量也需要調整，renin 可提供部分參考。Irina Chifu 同意臨床過度聚焦 cortisol；European Adrenal Insufficiency Registry（EU-AIR）顯示 recurrent-crisis 患者有較不充分 mineralocorticoid replacement 的訊號，包括較高 renin。這支持同時檢查 mineralocorticoid adequacy，但不應把單一 renin 值視為完整答案。