腎上腺皮質癌的存活與治療反應生物標記（Biomarkers of Survival and Treatment Response in Adrenocortical Carcinoma）

會議／場次： ENDO 2026／From Bench to Bedside: Tools for Personalized Care in Adrenal Disorders（SY56）
短講： SY56-02／官方 agenda presentation ID 3332920-2907541
講者： Matthias Kroiss（University of Würzburg）

整理稿

為何 ACC 需要真正能改變決策的 biomarker

腎上腺皮質癌（adrenocortical carcinoma, ACC）是罕見的 orphan malignancy，常分泌 glucocorticoids 或 androgens。患者多因 hormone excess、腫瘤 mass effect 或併發症而被診斷，少數則由 incidentaloma 發現。Localized ACC 的核心治療是手術；advanced disease 依賴 systemic therapy。

目前唯一獲准的 ACC 藥物是 mitotane，可用於高復發風險患者的 adjuvant therapy，也可在晚期單用或與 chemotherapy 合併。它的不良反應常見，會誘導 hepatic enzymes、造成複雜 drug-drug interactions，半衰期約六個月，開始使用後影響很難快速消除。晚期標準 regimen 是 mitotane 加 etoposide、doxorubicin 與 cisplatin（EDP-M）；FIRM-ACT trial 中 median progression-free survival 約五個月、median overall survival 約 15 個月。患者軌跡卻高度異質，有人很快死亡，也有人長期存活。

Kroiss 認為 biomarker 有兩個臨床任務：在 localized disease 找出侵襲性病程、判斷誰可能需要 adjuvant treatment；在 advanced disease 辨認誰較可能回應現行或新型療法。新分子標記不能只和預後相關，還必須在既有 stage、pathology 與 clinical markers 之外提供足以改變治療的增額資訊。

Clinical 與 histopathologic markers 已經很強

2004 UICC classification 對 ACC 的風險區隔不夠清楚；Martin Fassnacht 與 European Network for the Study of Adrenal Tumors（ENSAT）建立的新 staging system 經多個 cohort 驗證，成為重要的臨床預後基礎。Ki-67 也需經正式驗證後才成為實用標記：Beuschlein 等人的 German cohort（n=319）與 validation cohort（n=250）顯示，它能區分 localized ACC 切除後較佳、中等與較差預後。2022 WHO classification 亦以 mitotic count 區分 low grade（<20 mitoses/50 high-power fields）與 high grade（>20/50 high-power fields）。

Hormonal secretion 同樣有預後意義。Berruti 等人的研究顯示，在 localized ACC，overt cortisol secretion／Cushing syndrome 患者的 relapse-free survival 與 overall survival 都較差；這可能同時反映 glucocorticoid excess 的全身傷害與腫瘤本身的 biology。

S-GRAS score 把 ENSAT stage、Ki-67／grade、resection status、age 與 glucocorticoid-excess symptoms 整合起來，比 stage alone 略有改善，但幅度有限。這也是分子 biomarker 面對的高門檻：stage、Ki-67、hormonal phenotype 與 resection 已提供相當多資訊。

Molecular pathogenesis 與預後分類器的邊界

ACC 常見 driver 集中在少數路徑，包括 Wnt/β-catenin（尤其 CTNNB1）、TP53，以及 IGF2/IGF-1R axis；許多 ACC 因 epigenetic events 出現 IGF2 highly expressed，過去也曾被當作 therapeutic target 探索。

Assié 等人以 genome-wide transcriptome、chromosomal alterations 與 methylome 建立 molecular classes，各組 disease-free survival 與 overall survival 顯著不同。後續 targeted approaches 包括結合 gene expression、methylation 與 chromosome alterations 的 classifier，以及再納入 mutations 的 DNA-based classifier。

這些方法在 localized disease 可改善 intermediate 與 poor prognosis 的區分，但到了 stage IV，並未提供穩定且具臨床獨立性的 outcome prediction，因此沒有進入 routine practice。單看某個分子分類的 P value，也不能取代臨床模型、validation 與增額預測能力的要求。

Advanced ACC sequencing：可成藥不等於可治療

Pozdeyev 等人以 FoundationOne 553-gene panel 分析 364 個不同患者的 ACC sample；每個腫瘤 median seven alterations（range 1–56），213/364 samples 中共出現 46 個理論上 druggable targets。最值得注意的是 MSH6、MSH2 等 mismatch-repair genes：DNA-repair defects 伴隨較高 tumor mutational burden，可能提供 immune-checkpoint inhibition 的選擇線索。

但該研究的 clinical follow-up 很少，多數 target variants 未進一步功能驗證，也缺乏建議是否實施及患者是否獲益的資料。另一項 14 位患者、33 個 metastatic tissues 的研究顯示同一患者不同 metastatic sites 在 PCA 上彼此接近，並依 ion channels、GPCRs 等 alterations 提出 amlodipine、bumetanide 等非常規藥物構想；這些仍停留在理論，沒有 treatment implementation 或 outcome data。

Fojo 等人分析 43 個 metastatic 或 locally advanced ACC samples，並和 COMETE、TCGA、NIH 等 datasets 比較，最後仍由 TP53 與 CTNNB1 主導。Mutational signatures 主要指向 aging 與 mismatch-repair deficiency；作者估計偵測到的 genes 中約 82% 可能和 ACC etiology 或 biology 無關，因而反對把 mutation analysis 當成可靠的 actionable-target finder。

NCT MASTER：未發表的 refractory ACC multilayer analysis

Kroiss 團隊在 National Center for Tumor Diseases MASTER program 中分析 101 位標準治療失敗後的 advanced ACC 患者，先前接受 median two lines therapy。檢體包括 56 個 metastatic biopsies 與 45 個 primary tumors，其中 17 個 untreated primary tumors 是因無法取得 metastatic tissue。團隊進行 genomic 與 transcriptomic profiling，所有結果交由 molecular tumor board（MTB）討論，並記錄 recommendation、implementation 與 clinical response。這部分是現場首次展示的未發表資料，仍需外部驗證。

Mutational-signature analysis 出現 SBS4（tobacco-associated）、SBS18（oxidative stress）、DNA-repair、MMR-deficiency 與 aging-related signatures；SBS4 特別意外，因不少患者是從未吸菸或吸菸很少的年輕女性。研究共在 29 位患者找到 31 個 likely pathogenic germline variants，其中 16 個為 heterozygous autosomal-dominant variants：Lynch-syndrome genes 九個（MLH1 3、MSH2 2、MSH6 4）、TP53 三個、BRCA2 兩個、RAD51D 一個、AIP 一個。約 16% advanced ACC 帶有這類 AD germline variants，支持提供 genetic counseling，但不能把每個 variant 都直接當作治療靶點。

84 個 tumors 有可用 RNASeq。團隊未發現 recurrent fusions 或可立即操作的關鍵 mutations，轉而比較 ACC 與 MASTER 中其他 rare advanced tumors 的 tyrosine-kinase expression，找出 MERTK 在 ACC 中較高；MERTK-high 與較差 overall survival 相關（P=0.007）。MERTK 因此可能同時是 prognostic marker 與 treatment target，但目前仍是 unpublished discovery，尚待 independent metastatic ACC cohort 及 clinical assay validation。

MTB 幾乎為每位患者提出建議，RNA-based markers、尤其 tyrosine-kinase overexpression，貢獻約 41%；然而多數 recommendation 是由其他 cancer types 類比，缺少 ACC-specific evidence。接受 TKI 的患者多使用 cabozantinib；不論是否具有 molecular rationale，PFS2 結果同樣令人失望，沒有呈現足以支持 molecular matching 的差異。

因此，Kroiss 個人仍支持 advanced ACC molecular profiling，但必須避免製造不切實際的 targeted-treatment hope。Standard fusion panel 的增益可能很低；somatic MMR genes 與 germline counseling 較實際，MUTYH carriers 也可能有 high TMB。即使有 MMR deficiency 或 high TMB，immune-checkpoint inhibitor 也不是 magic bullet。

關鍵問題不是只有 mutation，而是 prior mitotane

為何 molecularly informed treatment 表現如此差？在 biopsy 前，101 位患者中已有 83 位使用過 mitotane、73 位接受過 platinum；另有 23 位在 MTB recommendation 前或後三個月內死亡，顯示研究介入時病程常已太晚，reimbursement 也延誤 recommended therapy。

Weigand 等人的資料顯示，mitotane 治療後 serum GDF-15 上升，且與 plasma mitotane concentration 相關。GDF-15 是可抑制 antitumor immune infiltration 的 cytokine。在 ICI cohort 中，responders（n=14）的 baseline GDF-15 低於 nonresponders（n=32，P=0.0379）；GDF-15 low 與 high groups 的 PFS 亦不同（log-rank P=0.036）。這支持 GDF-15 作為 mitotane exposure 與 ICI outcome 的候選關聯標記，但仍不能單憑觀察性關聯斷言 mitotane 已確定造成 ICI failure。

在 investigator-initiated CaboACC phase 2 trial 的未發表 pharmacokinetic analysis 中，只有三位從未使用 mitotane 的患者達到預期 cabozantinib exposure；曾使用但 plasma 已不可測者 exposure 較低，仍可測到 mitotane 者幾乎沒有 cabozantinib exposure。估計 mitotane half-life 為 159 days。四個月時 stable disease 患者的 cabozantinib exposure 高於 progressive disease 患者，但 P=0.095，應視為趨勢而非顯著差異。

這些資料支持 prior mitotane 可能透過長期 enzyme induction 降低後線 TKI exposure，也可能透過 GDF-15 相關免疫環境削弱 ICI outcome；尚不能宣稱兩條路徑已建立完整因果。講者因此主張優先設計 mitotane-naïve first-line trials，評估 ICI、TKI 與 combinations，並進一步研究 MERTK。

現場討論：是否應該 no mitotane？

座長直接問下一步是否應「no mitotane」。Kroiss 明確回答：應在開始 mitotane 前，進行 cabozantinib with or without immune-checkpoint inhibition 的 clinical trials。這是他根據現有資料提出的研究與治療策略立場，並非已由 randomized trial 證明的普遍標準。

被追問 localized disease 時，他重申核心仍是 surgery，adjuvant therapy 的價值存在爭議。對 aggressive tumor biology，可考慮密切追蹤、待 recurrence 後再治療，以避免 prior mitotane 對後線療法的可能干擾。座長稱之為 shifting paradigm，Kroiss 回答「I hope so」；這段語氣也提醒我們，該方向目前仍是需要前瞻性試驗檢驗的假說，而不是已完成的 guideline change。