阻塞性睡眠呼吸中止症中的性腺功能低下（Hypogonadism in Obstructive Sleep Apnea）
- 會議／場次： ENDO 2026／Advances in Male Hypogonadism Approach（SY60）
- 短講： SY60-01／官方 agenda presentation ID
3332816-2907352 - 講者： Biagio Cangiano, MD（University of Milan）
整理稿
從男性肥胖相關次發性性腺功能低下談起
男性肥胖相關次發性性腺功能低下（male obesity-related secondary hypogonadism, MOSH）相當常見；在中重度肥胖男性中，低促性腺激素性性腺功能低下的比例可高達 45%。肥胖與性腺功能低下彼此強化：低 testosterone 會增加脂肪量、降低無脂肪量，反過來使肥胖更難改善；肥胖則可能透過多條路徑抑制下視丘—垂體—性腺軸。
早期常把機制歸因於脂肪組織 aromatase 增加，使 androgen 轉成 estrogen。選擇性 estrogen receptor modulator 確實可提高部分功能性性腺功能低下患者的 testosterone，但有些代謝性性腺功能低下世代反而呈現較低 estrogen，顯示這不是唯一解釋。其他可能因素包括低度全身性發炎、高 insulin 血症，以及高 leptin 與 leptin resistance。講者提醒，臨床上常被忽略的另一個重要共病，就是阻塞性睡眠呼吸中止症（obstructive sleep apnea, OSA）。
臨床上不宜把肥胖男性的低 testosterone 一律歸因於 aromatization；MOSH 是多因素疾病，OSA、發炎、T2DM 與肥胖程度都可能同時參與。
OSA 的定義、盛行率與診斷分級
OSA 是睡眠呼吸障礙，睡眠時上呼吸道反覆完全或部分阻塞，使正常通氣與睡眠結構受損。男性 OSA 盛行率會隨肥胖上升，約由精瘦族群的 7% 增至肥胖族群的 45%。它也與高血壓、T2DM、心腦血管疾病、死亡風險及日間過度嗜睡相關；對從事高風險工作者，嗜睡尤其危險。
應提高警覺的典型組合，是日間過度嗜睡合併習慣性大聲打鼾、目擊呼吸中止／喘氣／嗆醒或已診斷高血壓。成人依每小時 apnea 或 hypopnea 次數，以 apnea-hypopnea index（AHI）或 respiratory disturbance index（RDI）分級：<5 正常、5–15 輕度、15–30 中度、>30 重度。兒童閾值不同，即使每小時約一次事件也可能具有診斷意義。
篩檢問卷可協助找出高風險患者，但不能取代睡眠專科評估與標準診斷檢查；講者強調內分泌科與睡眠醫學團隊應密切合作。
睡眠片段化如何抑制生殖內分泌軸
生長激素軸與促性腺激素軸都與睡眠結構密切相關。Luboshitzky 團隊在早期研究中每 20 分鐘測量 LH 與 testosterone，發現 OSA 患者的平均濃度及曲線下面積都較健康對照低，而且與 RDI 的關聯比與低血氧程度更強。這使講者認為，反覆呼吸事件造成的睡眠片段化，可能比單次達到的最低血氧更能解釋 OSA 相關性腺功能低下。
後續睡眠分期研究顯示，主要差異在 stage 2 與慢波睡眠，而 REM sleep 相對接近。小型隨機試驗比較 REM sleep deprivation 與 total sleep deprivation，也發現後者較能重現 OSA 對 testosterone 的影響，支持深層睡眠流失是重要因素。
間歇性低氧還可能與持續性低氧產生不同的 HIF-1α 調節。OSA 的間歇性低氧會伴隨粒線體功能障礙、reactive oxygen species 增加、氧化壓力與低度發炎，進一步造成內皮功能障礙及交感神經活化；這些路徑也都可能參與功能性性腺功能低下。
Slides 延伸補充：睡眠分期投影片顯示 OSA 組的慢波睡眠比例較年輕對照低（11.7 ± 5.4% vs 18.0 ± 3.2%，p<0.005），與講者強調的深層睡眠流失方向一致。
女性生殖功能：資料較少、但可能同樣受影響
女性資料遠少於男性。近年有人提出女性肥胖相關次發性性腺功能低下（female obesity-related secondary hypogonadism, FOSH），描述肥胖與代謝壓力抑制性腺軸後出現的 PCOS-like 表型；講者提醒，這個概念不應直接等同典型 PCOS。
現有研究提示 OSA 女性可能有促性腺激素軸抑制與月經異常；Mendelian randomization 研究則報告 PCOS 與 OSA 的雙向關係。另有研究發現 AMH 隨 AHI 增加而下降。由於 AMH 在 PCOS 常升高、在肥胖則可能降低，這些結果很難只歸因於單一疾病。
反方向的證據較一致：女性停經後 OSA 盛行率明顯上升。一項超過 700 人的族群研究顯示，較高女性性荷爾蒙與較少 OSA 症狀相關。投影片進一步列出：serum estrone 濃度加倍與打鼾勝算降低 19% 相關，progesterone 加倍則與降低 9% 相關。這些是關聯性資料，支持保護作用的可能性，但不能單獨證明因果機制。
生育力、疲倦與勃起功能的臨床意義
講者先強調，這一領域的整體證據品質偏低。流行病學研究中，女性 OSA 與 PCOS、diminished ovarian reserve 及不孕相關；合併 OSA 的 PCOS 患者在 IVF 刺激時可能需要較高 gonadotropin 劑量，取卵數與優質胚胎數則較少。
男性方面，OSA 患者正常橢圓形精子比例較低（投影片為 8.6% vs 10.3%），也可能有精子濃度下降，但部分差異在調整 BMI 後不再顯著，因此不能排除肥胖的混雜影響。
重度 OSA 與低 testosterone 及疲倦相關。多變數分析中，physical fatigue 與 reduced activity 更貼近 testosterone，而非 apnea 參數本身。勃起功能方面，一項超過 200 人的研究顯示重度 OSA 患者在多個 erectile-function 問卷面向較差，年齡、晨間疲倦與 AHI 皆與勃起功能障礙相關。這支持 OSA 嚴重度可能有獨立角色，但仍不代表所有性功能問題都可由 OSA 單獨解釋。
Testosterone 補充的效益與風險
對低 testosterone 患者直接給予 testosterone 可增加性慾，但部分生活品質改善主要見於基線 testosterone 已落在性腺功能低下範圍者。更重要的是，testosterone 可能惡化 OSA。
一項隨機、安慰劑對照交叉試驗，在健康年長男性使用每週高劑量 testosterone 注射（依序 500 mg、250 mg、250 mg），使每小時呼吸障礙事件增加約 7 次，並延長低血氧時間。這是高劑量短期試驗，不能直接等同一般生理補充，但證實呼吸惡化是需要評估的真實風險。
另一項 474 人的回溯性研究評估接受 testosterone therapy 的性腺功能低下男性，發現合併 OSA 與 polycythemia 顯著相關，adjusted odds ratio 約 2.1。因此，開始 testosterone 前不能忽略 OSA 與 hematocrit 風險。
CPAP 能否恢復 testosterone：為何研究結果不一致
Cignarelli 等人的 meta-analysis 未發現 CPAP 整體能顯著恢復 testosterone；投影片的 pooled mean difference 為 1.08 nmol/L（95% CI −0.48–2.64，p=0.18）。然而，講者認為這個陰性結果受到重要方法限制：多數研究沒有充分評估 adherence、治療設定或夜間缺氧是否真正解除。
通常必須每晚使用 CPAP 至少 4 小時，且涵蓋至少 70% 的夜晚，才算基本合格；meta-analysis 納入研究中只有三項明確記錄足夠 adherence。CPAP 也可能伴隨體重增加，形成額外混雜。因此，現有統合結果不宜解讀為「有效 CPAP 絕不會改善性腺軸」。
204 人重度肥胖世代與三個月 CPAP 追蹤
講者團隊收納 204 名重度肥胖男性：BMI ≥40 kg/m²，或 BMI ≥35 kg/m² 且已有肥胖相關共病；並排除會干擾下視丘—垂體—性腺軸的疾病、治療與其他重要混雜因子。研究先分析 OSA 嚴重度與性腺功能，再於新診斷 OSA 且 CPAP 治療成功的亞組追蹤三個月；縱向分析最後有 14 人。
基線時，重度／明顯去飽和 OSA 組的 total testosterone 低於較輕組（8.38 ± 4.41 vs 9.78 ± 5.12 nmol/L，p=0.002）。多變數分析後，OSA 嚴重度仍與較低 testosterone 相關；CRP、BMI 與 T2DM 也各自呈獨立關聯，凸顯這仍是多因素問題。
追蹤後，平均 testosterone 增加 3.75 nmol/L。即使調整 BMI 變化，testosterone 變化仍與 oxygen desaturation index（ODI）變化呈負相關；投影片報告模型 R²=0.228。這個 14 人亞組提供「OSA 治療成功時性腺軸可能在三個月內改善」的訊號，但樣本小，不能取代更大型對照試驗。
實務重點不是把 CPAP 當成保證升高 testosterone 的藥物，而是確認患者是否真的有效使用、夜間缺氧是否解除，並同時處理肥胖、發炎與 T2DM。
結論：先找出並治療病因
遇到功能性性腺功能低下時，應主動詢問 OSA 線索，包括日間過度嗜睡、伴侶目擊 apnea、打鼾、nocturia、晨間頭痛，以及肥胖、大頸圍、顱顏結構異常與 resistant hypertension 等風險。若合併 acromegaly 等已知高風險疾病，更應安排診斷檢查。問卷只能篩檢，polysomnography 才是標準診斷工具。
成功治療 OSA 可能改善性腺功能並同時降低心血管風險；減重則可逐步提高 testosterone、減輕 OSA，部分患者甚至可能降低對 CPAP 的需求。相較之下，testosterone replacement 雖能快速升高濃度，卻可能惡化 OSA 並增加 hematocrit。對未治療的重度 OSA，應先完成評估與治療，再考慮補充。
現場問答
Testosterone 為何可能惡化 OSA？Estrogen 是否真是主要機制？
聽眾提到早期 CO₂ rebreathing 研究，認為 testosterone 可能改變通氣反應斜率；並追問若肥胖造成 aromatase 與 estrogen 上升，為何未必能看到 estradiol 與 testosterone 缺乏的清楚相關。Cangiano 回答，estrogen 機制仍有爭議，可能較適用於極度肥胖，而不一定主導中度肥胖。現代 mass spectrometry 可改善測量，但功能性性腺功能低下本身高度異質；OSA、低度發炎、T2DM 與 grade III obesity 等因素往往更常同時存在。
Hypercortisolism 是否參與？
團隊確實觀察到部分患者在 1 mg overnight dexamethasone suppression test 後 cortisol 未完全抑制，但它與本場討論的性腺軸抑制關聯較不清楚，也可能反映肥胖相關共病或其他狀態。講者把這列為正在研究、臨床上值得注意但尚未解決的問題。
Aromatase inhibitor 有沒有治療位置？
Cangiano 認為，如果主要病因是 OSA，首要作法仍是治療 OSA；aromatase inhibitor 不會是第一線選擇。座長補充，estrogen 是男性骨吸收的重要調節者，長期抑制 aromatase 可能增加骨流失風險，因此使用時必須非常謹慎。另一位聽眾也提醒，estrogen 過低可能影響男性性功能與治療接受度。
何時需要腦部 MRI？
OSA 相關性腺功能低下通常是 central／secondary hypogonadism。講者會依嚴重度判斷是否安排 MRI：organic cause 往往使 testosterone 低於 6 nmol/L；指引對 severe secondary hypogonadism 的切點為 5.2 nmol/L，因此他把 6 nmol/L 當作實用的進一步調查提示。若另有其他 pituitary hormone deficiency，也支持安排 MRI。少數重度 OSA 患者確實低於 6 nmol/L；講者強調這是團隊的 anecdotal observation，而這些受試者 MRI 皆正常。
GLP-1 receptor agonist 是否可能同時改善肥胖、OSA 與低 testosterone？
講者團隊目前沒有進行這類專屬臨床試驗。他認為 GLP-1 receptor agonist 帶來的減重可能改善、甚至在部分患者緩解 OSA，特別值得在無法耐受 CPAP 的人群研究；但本場沒有提供直接 testosterone outcome 的臨床試驗證據，因此這仍是值得驗證的研究方向，不是已確立的替代治療。